На прошлой неделе в New England Journal of Medicine были опубликованы сразу два отчёта (от Regeneron Pharmaceuticals и Eli Lilly) о промежуточных результатах исследований искусственных нейтрализующих моноклональных антител против SARS-CoV-2.
Regeneron Pharmaceuticals опубликовала промежуточные результаты продолжающегося двойного слепого исследования (фаз 1–3) эффективности и безопасности коктейля нейтрализующих антител REGN-COV2, состоящего из двух искусственных неконкурентных нейтрализующих человеческих антител REGN10933 и REGN10987 (касиривимаб (casirivimab) и имдевимаб (imdevimab)). Оба антитела нацелены на рецептор-связывающий домен S-белка SARS-CoV-2, тем самым предотвращая проникновение вируса в клетки человека через ACE2 рецептор. Одной дозе в 8 грамм именно этого препарата теперь уже бывший президент США Дональд Трамп обязан магическому исцелению от прогрессирующего COVID-19. Проспективно использовался именно «коктейльный» подход из-за предыдущего негативного опыта использования лишь одно антитело (суптавумаб) против респираторно-синцитиального вируса, что привело в конечном итоге к появлению устойчивых к лечению мутантных вирусов. Доклинические исследования in vivo на приматах подтвердили, что коктейль REGN-COV2 защищает от быстрого появления таких мутантов, наблюдаемых при использовании лишь одного антитела, а также продемонстрировали выраженную противовирусную активность REGN-COV2, проявляющуюся в снижении вирусной нагрузки и в улучшении клиренса вируса.
Антитела к коронавирусу после вакцинации не защищают от болезни?
275 пациентов были рандомизированы в 3 группы: для однократного приема 2,4 г REGN-COV2; для однократного приема 8,0 г REGN-COV2 и в группу плацебо. Также проспективно на исходном уровне каждый был протестирован на наличие собственного эндогенного иммунного ответа против SARS-CoV-2 с дальнейшим выделением группы пациентов с положительными сывороточными антителами и группы с отрицательными сывороточными антителами. Ключевыми конечными точками исследования считались средневзвешенное по времени изменение вирусной нагрузки от исходного уровня (день 1) до дня 7 и процент пациентов, у которых было хотя бы одно посещение врача, связанное с COVID-19, в течение 29 дней наблюдения. Также у всех пациентов оценивалась безопасность препарата.
Оказалось, что в группах пациентов, которым вводились дозы REGN-COV2 по сравнению с группой плацебо изменение вирусной нагрузки с 1 по 7 день составило -0,56 log10 копий на миллилитр среди пациентов с исходно отрицательными сывороточными антителами, и от −0,41 log10 копий на миллилитр в общей популяции исследования. В общей популяции исследования 6% пациентов в группе плацебо и 3% пациентов в группах комбинированных доз REGN-COV2 сообщили по крайней мере об одном посещении медицинского учреждения, связанным с COVID-19. При том, что среди пациентов с исходно отрицательными сывороточными антителами о посещении медицинского учреждения, связанным с COVID-19, сообщили 15% пациентов группы плацебо и только 6% пациентов из групп получивших REGN-COV2. Процентное соотношение пациентов с реакциями гиперчувствительности, реакциями, связанными с инфузией, и другими нежелательными явлениями было одинаковым в группах REGN-COV2 и в группе плацебо.
Препарат на основе коктейля антител против COVID-19 одобрили в Китае
Коктейль антител REGN-COV2 снизил вирусную нагрузку с большим эффектом у пациентов, у которых иммунный ответ еще не был инициирован и у которых исходно была высокая вирусная нагрузка, т. е. данный препарат следует применять на самых ранних стадиях COVID-19 в условиях амбулаторного ведения данных пациентов. В целом результаты данного исследования согласуются с гипотезой о том, что большинство SARS-CoV-2-инфицированных пациентов успешно выздоравливают благодаря наличию собственного эндогенного иммунитета.
И теперь кратко о промежуточных результатах исследования эффективности и безопасности нейтрализующего антитела против SARS-CoV-2 LY-CoV555, созданного при участии фармацевтической компании Eli Lilly. Разработчики данного препарата, как и в первом случае, основывались на предположении, что моноклональные антитела, нейтрализующие вирус, способны уменьшать вирусную нагрузку, тем самым препятствуя развитию неблагоприятной динамики заболевания и предотвращая госпитализацию.
В этом продолжающемся исследовании фазы 2 с участием амбулаторных пациентов с недавно лабораторно подтверждённым COVID-19 легкой степени тяжести 452 пациента были рандомизированы в группы, пациентам которых однократно были проведены внутривенные инфузии нейтрализующего антитела LY-CoV555 в одной из трех доз (700 мг, 2800 мг или 7000 мг) или плацебо. Первичной конечной точкой исследования считалось изменение вирусной нагрузки по сравнению с исходным уровнем на 11-й день после инфузии препарата.
Оказалось, что наблюдаемое среднее снижение вирусной нагрузки для пациентов, получившим LY-CoV555, составило -3,81, что соответствует элиминации более 99,97% вирусной РНК. В группе пациентов, получивших 2800 мг LY-CoV555, уровень вирусной нагрузки оказался в 3.4 раза ниже, чем в группе плацебо, что соответствовало коэффициенту -0,53. Меньшие отличия от группы плацебо в изменении от исходного уровня вирусной нагрузки наблюдались среди пациентов, получивших дозу 700 мг или дозу в 7000 мг. Также было отмечено, что на 2-6 дни пациенты, получавшие LY-CoV555, имели несколько меньшую тяжесть симптомов, чем пациенты, получившие плацебо, а доля пациентов, госпитализированных в связи с COVID-19 или посетивших отделение неотложной помощи, составила 1,6% в группе LY-CoV555 и 6,3% в группе плацебо.
Т.е. в этом промежуточном анализе доза 2800 мг нейтрализующего антитела LY-CoV555 ускоряла естественное снижение вирусной нагрузки, в то время как две другие дозы оказались менее эффективными. Также, в целом, результаты продемонстрировали, что пациенты, получившие LY-CoV555, были менее подвержены негативной динамике развития заболевания, чем пациенты, получившие плацебо.
Источник: www.medmir.com
Антитела акул – против коронавирусного семейства
На сегодня самым действенным способом борьбы с COVID-19 считается профилактическая вакцинация. Однако SARS-CoV-2 активно мутирует, приобретая способность «ускользать» от вакцинных антител, как, впрочем, и от естественного иммунитета переболевших. Со временем становится все более понятно, что для успеха в этой борьбе может потребоваться самое разное иммунное «оружие», включая такое экзотическое, как аналоги акульих белков-«антител»
Среди всех лекарств от COVID-19 особняком стоят препараты нейтрализующих человеческих моноклональных антител, направленных против поверхностного S-белка вируса SARS-CoV-2. Как и наши собственные антитела, появившиеся в организме в результате вакцинации или заболевания, эти, уже «готовые», антитела блокируют вирусным частицам доступ в клетки. И в этом смысле они могут быть не только средством терапии, к примеру, для больных с ослабленным иммунитетом, но и своего рода заменой прививки.
На сегодня уже несколько таких препаратов человеческих антител получили разрешение от американского Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) на экстренное использование при лечении COVID-19. Примером может служить ронапрев (REGN-COV2), представляющий «коктейль» из двух нейтрализующих человеческих моноклональных антител – казиривимаба и имдевимаба.
Однако появление таких штаммов, как омикрон, с большим количеством мутаций, может серьезно понизить эффективность такой терапии. Нельзя исключить, что в будущем появятся штаммы, еще больше отличающиеся от нынешних. Кроме того, на человека могут «перескочить» и другие коронавирусы, сейчас заражающие только животных.
Решение этой проблемы может найтись в совершенно неожиданной области. Речь идет об использовании для борьбы с коронавирусом «антител» акул.
Хрящевые рыбы, к которым относятся акулы, – это наиболее эволюционно далекие от млекопитающих животные, в организме которых вырабатываются антителоподобные белки – VNAR (variable domain of new antigen receptor).
Акульи антитела – самые маленькие среди позвоночных: их размер составляет всего одну десятую от человеческих; они имеют ряд и других молекулярных особенностей. Поэтому эти белки способны проникать в такие «щели» и распознавать такие структуры, которые недоступны для наших антител.
Исследователи из США и Великобритании выбрали из огромной молекулярной библиотеки VNAR несколько белков-кандидатов, которых протестировали на способность защищать человеческие клетки от коронавирусов. Эксперименты показали, что в целом все отобранные белки достаточно эффективно нейтрализовали как сам SARS-CoV-2, так и некоторых его «родственников».
Самый эффективный из них – VNAR 3B4 – по-видимому, блокирует процесс прикрепления вирусного белка-шипа к клетке, связываясь с определенной «бороздкой» в его структуре. А так как эта молекулярная характеристика типична для поверхностных белков разных коронавирусов, VNAR 3B4 оказался способен эффективно нейтрализовать разные вирусные варианты. К примеру, тот же MERS – очень опасный вирус ближневосточного респираторного синдрома, довольно дальнего родственника SARS. Возможно, он будет эффективен и против омикрона.
Второй по эффективности белок-«антитело», по-видимому, блокирует белок-шип с использованием другого механизма, но этот кандидат оказался более чувствителен к мутациям своей мишени. Вероятно, наиболее эффективными против COVID-19 будут «коктейли» из нескольких VNAR с разыми «способностями».
Исследователи также убедились, что белки VNAR могут нейтрализовать коронавирус животных WIV1-CoV. В природе этот вирус пока обнаружен только в популяциях летучих мышей, однако в лабораторных условиях он способен инфицировать клетки человека. И в этом смысле разработки аналогов акульих антител могут стать своего рода страховкой на будущее, ведь нет никакой гарантии, что ситуация с SARS-CoV-2 не повториться, только уже с другим коронавирусным «героем».
Источник: scfh.ru
Уходи, COVID-19! Представляем российские новинки 2022 года для борьбы с коронавирусом
Наступил новый 2022 год, от которого вместе с традиционными пожеланиями счастья и благополучия все человечество будет ждать скорейшего окончания пандемии COVID-19. Пока волны коронавирусной инфекции не утихают, ученые всего мира ищут новые способы предотвратить заражение, как можно раньше выявить его и облегчить выздоровление. О новых российских изобретениях, которые в новом году пополнят арсенал средств для борьбы с COVID-19, рассказывает ФармМедПром.
Такой же «Спутник», но для носа
В 2022 году в России может появиться первая вакцина от коронавируса в форме назального спрея, относящаяся к серии «Спутник», разработанной Национальным исследовательским центром эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н. Ф. Гамалеи. С 15 января начнется набор добровольцев для ее клинических испытаний, в которых смогут участвовать, как привитые, так и непривитые люди (их распределят по разным группам).
Появиться в гражданском обороте назальный «Спутник», вероятно, сможет уже этой весной – так сказал директор Центра Гамалеи Александр Гинцбург. Также он сообщил о защите от нового штамма «омикрон», которую обеспечит препарат. Отличие новой вакцины от предыдущих в том, что она усиливает местный иммунитет на слизистой носа, не отменяя при этом необходимости основной прививки. По словам экспертов, она идеально подойдет для иммунизации после повторной прививки однокомпонентной вакциной «Спутник Лайт». Кстати, эту вакцину уже испытал на себе президент Владимир Путин после ревакцинации в ноябре 2021 года.
«Конвасэл» – вакцина от коронавируса с долговременным эффектом
Уже в первом квартале 2022 года ожидается регистрация принципиально новой COVID-вакцины, относящейся к четвертой серии российских разработок (после «Спутников», «ЭпиВакКороны» и «ЭпиВакКороны-Н», а также «КовиВак»). Ее создал Санкт-Петербургский НИИ вакцин и сывороток Федерального медико-биологического агентства (ФМБА) России.
Заявку на регистрацию в Минздрав подали в декабре 2021 года. По словам главы ФМБА Вероники Скворцовой, ни один привитый «Конвасэл» не заразился коронавирусной инфекцией во время исследований. Они проводились с 19 июля прошлого года (I-II фаза), участие в них приняли более 150 человек.
Отличительной особенностью вакцины от ФМБА станет формирование длительного клеточного иммунитета к COVID-19, который защищает дольше, чем антитела (гуморальный иммунитет). При этом антитела к вирусу тоже будут вырабатываться, уверяют разработчики. Аналогов этой вакцины в России нет.
В ее основе лежит технология, при которой задействован рекомбинантный N-белок (нуклеокапсидный) вируса SARS-CoV-2, а не S-белок (содержащийся в так называемом шипе). Он является консервативным белком коронавируса, наименее склонным к мутациям. Именно поэтому вакцина должна стать стойкой к изменениям вируса и обеспечивать людям защиту на несколько лет, надеются ее создатели.
Уничтожить вирус его же частями
Еще одной перспективной разработкой против коронавируса станет новая вакцина на основе вирусоподобных частиц. Ее создал Центр имени Гамалеи. Технология заключается в использовании вирусных белков, которые для усиления иммунного ответа собираются в частицы, похожие на вирус. Они безопасны для человека и при этом и способны формировать иммунную защиту от коронавируса.
В 2021 эту вакцину уже испытали на животных, а в 2022 проведут клинические исследования среди людей. В них примут участие добровольцы старше 18, но моложе 55 лет. Этот препарат вводится внутримышечно.
О планах по созданию аналогичной вакцины заявили и разработчики препарата «КовиВак» – Центр им. М. П. Чумакова. Сейчас ученые работают над созданием вакцины для профилактики коронавирусной инфекции на основе вирусоподобных частиц в клетках насекомых.
«Бетувакс-КоВ-2» – вакцина для аллергиков
«Института стволовых клеток человека» и компания «Бетувакс» готовятся представить свою вакцину, которой уже привились первые добровольцы в ходе клинических испытаний. Ее сделали с уменьшенным белковым составом, чтобы снизить аллергенность и улучшить переносимость. Снизить риск побочных эффектов поможет отсутствие в составе вирусов, вирусных векторов, генетического материала в виде ДНК/РНК и т.д. По словам разработчиков, в составе препарата находятся лишь поверхностные антигены коронавируса. Благодаря этому в ее состав вошло меньше белка, что сделало вакцину менее аллергенной.
С чем у вас ассоциируется коронавирус?
Испытывать новую вакцину от COVID-19 готовится отечественная компания BIOCAD. По своей технологии она является векторной, основанной на аденовирусе 5 типа. Но у нее есть принципиальное отличие от других векторных вакцин (например, «Спутника»). В основе вакцины BIOCAD лежит аденоассоциированный вирус, который намного меньше аденовируса.
Разработчики надеются, что это приведет к значительному увеличению количества антител по сравнению с препаратами, которые содержат природную версию фрагмента вируса. Аналогов у разработки нет нигде в мире. На данный момент у вакцины есть патент и разрешение на проведение клинических исследований.
Вакцины с бонусом
Станет ли COVID-19 чем-то вроде обычной сезонной простуды, покажет время. Но объединять защиту от него и от гриппа в одной вакцине российские разработчики готовятся уже сейчас. Этим занимаются сразу несколько учреждений: Санкт-Петербургский НИИ гриппа им. А.А. Смородинцева (комбинированная вакцина под названием «Корфлювек» готова к испытаниям у людей и вполне может стать доступной в 2022 году), Центр имени Гамалеи (в 2022 планирует клинические исследования), Новосибирский научный центр «Вектор» Роспотребнадзора (разработана живая векторная вакцина с защитой от штаммов вируса гриппа А и В, испытания еще не проводились), Центр имени Чумакова, а также «Петровакс Фарм» (проект пока находится на ранней стадии).
Однако комбинация с защитой от гриппа – это только первый шаг. Ученые Нижегородского института имени Блохиной заходят дальше в своих исследованиях и уже готовят двойную вакцину – от коронавируса и норовируса. Последний вызывает кишечные расстройства, и вакцин от него пока не существует. Особенно восприимчивы к нему дети и пожилые люди.
Препарат будет использоваться в виде капель или для носа. В его основу войдут вирусоподобные частицы на основе белков норовируса человека, модифицированные с помощью белков SARS-CoV-2. Пока разработка находится на стадии прототипа вакцины.
Вкусно и без укола
Отдельного внимания заслуживают съедобные вакцины против COVID-19. Таких разработок в России несколько. Первая – это мукозальная вакцина (от лат. mucosa – слизистая оболочка) в форме жевательной резинки. Изобрели ее российские военные из «48-го Центрального научно-исследовательского института» Министерства обороны, ранее участвовавшие в создании «Спутника V» вместе с Центром Гамалеи.
Отличительная черта этого препарата – формирование иммунитета в слизистой оболочке. О сроках его появления станет известно после прохождения клинических исследований.
Еще одна «вкусная» российская вакцина – это кисломолочный напиток от Санкт-Петербургского Института экспериментальной медицины. Эта вакцина также будет мукозальной – иммунитет к ковиду будет формироваться в кишечнике. Препарат уже прошел доклинические исследования на животных. Ученые рассчитывают, что прививка съедобными препаратами будет переноситься лучше, чем вводимыми через укол, и подойдет тем, кому противопоказаны другие вакцины.
МИР всем
Не только новые вакцины, но и лекарства придут на помощь в борьбе с ковидом в наступившем году. Незадолго до Нового года одобрение в России получил препарат «МИР 19» на основе малых интерферирующих РНК (именно так расшифровывается его название). Лекарство разработало Федеральное медико-биологическое агентство (ФМБА) России. Оно применяется в виде ингаляций.
Сейчас его уже можно использовать в больницах, а в скором времени ожидается поступление в аптеки, после того, как «МИР 19» одобрят для амбулаторных больных. По словам разработчиков, препарат лишен побочных эффектов, безопасен, не влияет на геном человека, работает против всех известных линий коронавируса, включая «омикрон».
Кому коктейль от «короны»?
Еще одна перспективная технология, на которую сегодня делают ставку в России и во всем мире, – это моноклональные антитела против коронавируса. Такие препараты еще называют «коктейлем из антител». Их уже разрабатывают: Центр имени Гамалеи (в 2022 планируется проведение испытаний у людей), Институт молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта (провели исследования на животных) и Институт биоорганической химии РАН (в данный момент ученые нацеливают свой препарат на борьбу именно со штаммом «омикрон»).
Молекулярный ключ к мишени
Победить коронавирус можно будет и на молекулярном уровне, убеждены ученые Центра имени Гамалеи. Они исследовали около полумиллиона соединений, чтобы отобрать из них 25-30 самых перспективных, 2-3 из которых лягут в основу нового лекарства.
Работать препарат будет по методу молекулярного докинга – то есть подбора характеристик лекарственной молекулы, чтобы она наилучшим образом соответствовала мишени, как ключ подходит к замку. Целью в данном случае является РНК-полимераза коронавируса – фермент, ответственный за синтез молекул его РНК. Задача препарата активно подавлять его выработку. Работа идет полным ходом, формула вещества для таргетного препарата уже запатентована. Возможно, в 2022 году станут известны сроки его выхода на клинческие исследования.
На ноги после ковида поставит якутский биопрепарат
Для защиты людей от коронавируса российская наука создает не только лекарства, но и биологически активные добавки. Одной из наиболее перспективных сегодня считается «Бетукладин», зарегистрированный в ноябре 2021 года. БАД на основе экстракта ягеля и березовой коры создали якутские ученые из Института биологических проблем криолитозоны Сибирского отделения РАН.
Уже сейчас его применяют в больницах Якутии для облегчения тяжелого течения коронавирусной инфекции, восстановления после болезни, а также для защиты врачей от заражения. Береза и ягель издавна считаются целебным растениями, и российским биопрепаратом на их основе уже заинтересовались за рубежом. Сейчас идет подготовка к его массовому производству, которое начнется не ранее марта-апреля, и есть надежда, что летом он появится в широкой розничной продаже по всей России.
«Тор» и другие приборы уничтожат вирус на подлете
В России с COVID-19 сражаются не только лекарства, но и специальные приборы. Одной из таких уникальных разработок является «Тор» концерна «Гранит», зарегистрированный осенью 2021 года. Не имеющий аналогов в мире аппарат борется с коронавирусом электромагнитными волнами, которые противопоставляются спектру, излучаемому его РНК.
При этом аппарат безвреден для человека – мощность его излучения в пять раз ниже, чем у смартфона. Испытания «Тора» в больницах показали, что с ним ПЦР-тесты пациентов становятся отрицательными гораздо быстрее, ускоряются и сроки выписки. И что очень важно, аппарат, который уже вышел на серийное производство, можно настраивать для новых штаммов вируса, говорят его создатели.
Останавливать коронавирус в воздухе планируется и с помощью настенных приборов его очистки. Такой аппарат создал Научно-исследовательский институт электронных приборов холдинга «Технодинамика». Высокопроизводительное настенное устройство будет очищать воздух на предприятиях и в офисах, как от возбудителя COVID-19, так и от других опасных вирусов и бактерий.
Тест на иммунитет к коронавирусу по аналогии с Манту
Не только лечение, но и диагностика COVID-19 выйдет на новый уровень в 2022 году. Ученые Санкт-Петербургского НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера создали кожный тест на иммунитет к коронавирусной инфекции, который будет работать так же, как проба Манту при проверке защиты от туберкулеза. Тест назвали «КоронаДерм PS», и его будут использовать для выявления переболевших, а также необходимости повторной прививки. Сейчас тест проходит регистрацию в Минздраве, и в скором времени начнутся его клинические исследования.
Текст: Екатерина Янкевич
Фото: iStock by Getty Images
Источник: pharmmedprom.ru