Оглавление диссертации кандидат биологических наук Дмитриева, Людмила Михайловна
1.1. Метаболизм этанола и ацетальдегида в животном организме и биохимические основы их патологических эффектов
I.I.I.Энзиматические механизмы утилизации этанола в организме и его влияние на основные стороны обмена . II
1.1.2.Ацетальдегид и другие метаболиты этанола, значение их в проявлении его токсического эффекта.
1.2. Энзиматические механизмы регуляции обмена нуклеиновых кислот и влияние на них алкогольной и ацетальдегидной интоксикации
1.2.1.Нуклеотиды как предшественники синтеза нуклеиновых кислот и мощные факторы регуляции обмена веществ, нарушение их метабо . . лизма.
1.2.2.Влияние этанола и его метаболита ацетальдегида на процессы биосинтеза и распада нуклеиновых кислот и генетические последствия нарушения их обмена.
П.ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ МАТЕРИАЛ И ПРИМЕНЕННЫЕ МЕТОЛУ
3.1.Содержание нуклеиновых кислот и активность некоторых ферментов их метаболизма в сыворотке крови и печени лиц, находившихся в состоянии алкогольного опьянения различной тяжести
Биохимия. Лекция 49. Углеводы. Гликолиз. Челночные системы. Обезвреживание этанола.
3.2.1.Содержание нуклеиновых кислот и активность транскетолазы
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Биохимия», 03.00.04 шифр ВАК
Молекулярные механизмы влияния этанола и его метаболитов на клеточные мембраны in vitro и in vivo 2003 год, доктор биологических наук Прокопьева, Валентина Даниловна
Токсичность и особенности метаболизма этанола, «суррогатов» алкоголя и спиртов, способных вызывать массовые отравления: обоснование направлений фармакологической профилактики и терапии интоксикаций (к 2007 год, доктор медицинских наук Бонитенко, Евгений Юрьевич
Регуляция свободнорадикального гомеостаза при хронической алкогольной интоксикации у крыс 2012 год, кандидат биологических наук Аллекрад Хафиз
УГЛЕВОД-БЕЛКОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ ПЕЧЕНИ И СЫВОРОТКИ КРОВИ У ПРЕНАТАЛЬНО АЛКОГОЛИЗИРОВАННЫХ КРЫС 2011 год, кандидат наук Арзамасова, Ольга Александровна
Влияние этанола на процессы адаптации организма к мышечным нагрузкам 1984 год, Фафурин, Владимир Николаевич
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболизм нуклеотидов как компонентов обмена нуклеиновых кислот при воздействии этилового алкоголя и ацетальдегида»
Медико-биологические аспекты алкоголизма изучаются уже давно. Первые опыты, проведенные с целью выяснения действия алкоголя на животных, описаны еще в 1699 году. Однако и в настоящее время актуальность этой проблемы велика, поскольку согласно литературным данным, как в СССР так и в ряде высокоразвитых капиталистических стран отмечается тенденция к росту заболеваемости алкоголизмом. Так общее число больных с 1930 по 1965 гг. в осно данным выборочных исследований по 15 экономически развитым капиталистическим странам количество больных алкоголизмом в I960-1975 гг. составляло в среднем среди городских жителей 14,8 на 1000 населения, причем в СССР этот показатель в начале 70-х
Лекция 5. Обмен углеводов. Анаэробный гликолиз. Глюконеогенез.
Пьянство и алкоголизм приносят значительный экономический ущерб, способствуют развитию ряда соматических заболеваний и психических расстройств алкогольной этиологии, увеличивают травматизм на производстве и в быту, сокращают жизнь трудоспособного населения, которая в среднем у людей, систематически употребляющих в больших количествах спиртные напитки, составляет от алкоголизма и связанных с ним заболеваний в настоящее время занимает одно из первых мест в мире [24,102,115^), причем главные причины смерти больных алкоголизмом — сердечно-сосудистая патология, несчастные случаи, острая алкогольная интоксикация, новных странах мира увеличилось примерно годов характеризовался отношением статистическим данным смертность населения циррозы печени
В то же время из широкого круга задач, определяющих проблему алкоголизма, вопросы патогенеза до сих пор считаются наименее изученными. В связи с этим перспективным направлением в исследовании алкоголизма является изучение метаболических процессов различных органов и систем при воздействии алкоголя и в первую очередь печени, которая, являясь детоксицирующим органом, осуществляет не только элиминацию этилового спирта, но и выполняет ряд жизненноважных функций. Среди них основное значение имеют биосинтетические процессы, обусловленные набором нуклеиновых кислот, которые, составляя генетический аппарат клетки, отвечают за процессы деления, передачу наследственной информа« ции, синтез разнообразных биологически активных веществ и ферментов. В связи с этим любое воздействие на метаболизм этих биополимеров может иметь серьезные последствия для организма.
При изучении действия этилового алкоголя и исследовании биохимических основ развития хронического алкоголизма, особое место занимает первичный продукт метаболизма этанола — ацеталь-дегид, который примерно в 10 раз токсичнее своего предшественника [45]. Исходя из этого изучение влияния ацетальдегида наряду с этанолом может сыграть определенную роль в расшифровке патогенеза алкоголизма, поскольку высокая химическая активность ацетальдегида, а также его значение как одного из основных метаболитов клетки в сочетании со значительными токсическими свойствами, не могут быть безразличными при введении значительных количеств.этилового спирта.
Цель и задачи исследования. Учитывая, что данные по изучению нуклеиновых кислот и их метаболитов после действия этанола немногочисленны и противоречивы, а также тот факт, что влияние ацетальдегида на вышеуказанные компоненты фактически не исследовалось, цель и задачи настоящей работы были следующие:
3. Изучить действие этилового спирта и ацетальдегида на ряд ферментов печеночной ткани, участвующих в процессах анаболизма и катаболизма основных компонентов генетического аппарата клетки.
5. Выявить гематологические биохимические показатели,характеризующие сдвиги в обмене нуклеиновых кислот при экспериментальной алкогольной и ацетальдегидной интоксикации, учитывая, что кровь может явиться доступным объектом для исследования при соответствующих интоксикациях и у людей.
Новизна работы заключается и в том, что наряду с изучением содержания нуклеиновых кислот, нами установлен характер изменения метаболитов, являющихся их предшественниками и принимающих участие в реакциях синтеза ДНК и РНК, а также тех продуктов, которые способствуют расщеплению этих биополимеров и образуются в процессе их распада, в ответ на поступление в организм этилового алкоголя. Немногочисленные работы, посвященные изучению обмена нуклеиновых кислот, лишь констатируют сдвиги в содержании ДНК и РНК при этанольной интоксикации, но не включают вопросы, связанные с выяснением механизмов наблюдаемых изменений.
В процессе выполнения работы разработано три рационализаторских предложения, касающиеся исследования уровня свободных нуклеотидов в печени и в крови животных, а также определения активности ксантиноксидазы в сыворотке крови (рационализаторские предложения №№ 729,1193,1311).
Практическая значимость. Проведенное в сравнительном аспекте исследование влияния этанола и ацетальдегида на метаболические реакции, непосредственно связанные с генетической основой клетки, вскрывают важные механизмы этанольной интоксикации, что будет способствовать разработке патогенетически обоснованной те рапии алкоголизма. При этом заболевании, затрагивающим и искажа ющим функции почти всех органов и систем организма только на этой основе и можно создать лекарственные препараты, обладающие стойким купирующим действием по отношению к болезненному влечению к алкоголю или вызывающие выраженный эффект отвращения к нему.
В результате исследования ряда биохимических показателей крови лиц, находившихся в различной степени алкогольной интоксикации выявлено закономерное изменение содержания мочевой кислоты в зависимости от концентрации этилового спирта, что дает основание рекомендовать этот показатель в качестве теста для ди агностики степени алкогольного отравления. А существенное повышение уровня ЦДФ и УМ§ в печени животных после введения токсических доз этанола может лечь в основу теста для определения причины смерти от алкогольной интоксикации.
В лабораторной практике могут быть использованы модификации метода определения концентрации свободных нуклеотидов в крови и печени экспериментальных животных.
Анализ литературных данных и собственных наблюдений, а также экспериментальное обоснование сделанных выводов, представлены в следующих главах диссертации.
I.I.МЕТАБОЛИЗМ ЭТАНОЛА И АЦЕТАЛЬДЕГИДА В ЖИВОТНОМ ОРГАНИЗМЕ И БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ИХ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ
В результате целого ряда исследований, касающихся изучения влияния этилового спирта и его непосредственного метаболита -ацетальдегида на различные органы, системы и регуляторные механизмы клетки показано, что данные соединения, являясь токсическими веществами, вызывают многочисленные функциональные расстройства при поступлении в организм [~49,118,130,224,263,26*Г].
Однако этиловый алкоголь является продуктом, поступающим не только извне, но и содержащимся в организме в определенных количествах, которые могут меняться в зависимости от пола и возраста индивидуума [^7,115^. Следовательно, этанол можно считать одним из естественных компонентов обмена в организме, являющимся ценным субстратом, дающим при окислении большое количество энергии [l37].
В связи с этим метаболический эффект поступившего в организм этанола следует рассматривать с двух позиций: при хронической интоксикации учитывать возможность индуцирования систем, направленных на утилизацию экзогенного этанола и вследствие кации — проявление токсического эффекта.
Нужно отметить, что одно и то же количество принятого алкоголя может вызвать различную степень опьянения и различный уровень его в крови, что зависит от интенсивности резорбции и этого развитие толерантности острой интоксиокисления данного вещества в организме ловлено индивидуальной чувствительностью, дозой и концентрацией экзогенного этилового спирта [13,42,49,80,118,265 , 347]].
1.1.1.ЭНЗИМАТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ УТИЛИЗАЦИИ ЭТАНОЛА В ОРГАНИЗМЕ И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА ОСНОВНЫЕ СТОРОНЫ ОБМЕНА
Основным органом, метаболизирующим этиловый алкоголь является печень [37,49,98,115,146,228,261,281, 348]. Окисление этанола в гепатоцитах осуществляется в два этапа, на первом из которых он превращается в ацетальдегид под действием трех энзимных систем — алкогольдегидрогеназы, каталазы и микросомальной этанолокисляющей системы [l5,38,47,81,88,160,212,224,239,326, 335,342,357].
Алкогольдегидрогеназа, являющаяся НАД-зависимым цинксодер-жащим металлоферментом [207], способствует превращению большей части поступившего этилового спирта в уксусный альдегид [з8, 263,286, ЗОб], а также окисляет широкий круг алифатических и ароматических спиртов до соответствующих альдегидов и кетонов [207].
Принимающая участие в окислении этанола каталаза индуцирует взаимодействие последнего с перекисью водорода, в результате чего также образуется ацетальдегид. Данная реакция лимитируется перекисью водорода, вследствие чего к активации каталазного пути окисления этилового спирта может привести любой процесс, сопровождающийся образованием перекиси водорода, в частности, усиленный распад пуринов через ксантиноксидазную систему [224]. Однако ряд авторов [88,224] считают вклад каталазы’в окисление этанола незначительным, хотя показано [l29], что острая алкогольная интоксикация приводит к росту каталазной активности в крови в течение первого часа после его введения затем активность фермента значительно снижается. Предполагают,что ката-лаза участвует [lI5J в метаболизме этанола у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, однако по данным ряда авторов в печени крыс, получавших это токсическое вещество, активность фермента не менялась [^230,233^или даже уменьшалась [ззз]. Отмечено также уменьшение каталитической функции каталазы в крови у больных второй и третьей стадиями алкоголизма [~32].
Микросомальная этанолокисляющая система обеспечивает от 10 до 25 % утилизации этилового алкоголя [1?24,265~|, причем это окисление опосредовано через системы, зависящие от перекиси водорода, одной из которых является каталаза [304]. Однако роль этой системы возрастает при длительном потреблении спиртных напитков [jE90,272J и в метаболизме высоких концентраций этанола jjE5lJ, о чем также косвенно свидетельствуют данные о существенном снижении активности алкогольдегидрогеназы у хронических алкоголиков [Г77]. Тем не менее, согласно данным ряда авторов ми-кросомальный путь не имеет физиологического значения в окислении этанола in vivo [200].
После поступления этилового спирта в организм первые два часа длится резорбтивная фаза, т.е. период всасывания и распространения алкоголя по тканям и органам [П5], в течение которой максимальная концентрация этанола в крови и в печени достигается в первые 30 миНут [7, 49,90,118,161,187,23l]. Затем наступает фаза элиминации — удаления алкоголя из организма, наиболее интенсивно протекающая в течение четырех-пяти часов |j50,I6lj, а через 24 часа почти весь свободный алкоголь фиксируется в тканях в виде жирных кислот и холестерина [i46,161,205], задерживаясь в таком виде в организме на 3-4 недели [jtt>2j.
Основным ферментом, окисляющим этиловый алкоголь до уксусного альдегида, как было отмечено выше, является алкогольдеги-дрогеназа, активность которой значительно коррелирует с потреблением этанола Ql99], причем предполагают, что леталвные исходы при алкогольной интоксикации обусловлены снижением активности этого фермента [l2].
Ряд авторов [165,319] заключают, что фактором,лимитирующим утилизацию этанола печенью, является не активность алкогольде-гидрогеназы, а скорость транспорта и реокисления НАДН в цитоплазме печеночных клеток. Данные процессы могут блокироваться вследствие быстрого метаболизма высоких доз этилового спирта [167,224,303], что соответствует данным ряда авторов, отмечавших снижение соотношения НАД/НАДН при окислении этилового алкоголя [47,93, Ы, 191,195,228,252,28о], что в свою очередь приводит к увеличению соотношения лактат/пируват [l9,22,129,163, 179,187,252,349].
Имеются указания на зависимость между степенью поражения печени и уровнем алкогольдегидрогеназной активности [П9]. Достаточно высокий уровень ее в печени может длительно предотвращать гепатотоксический эффект этанола [82], однако гиперсинтез алкогольдегидрогеназы, являющийся, как полагают сейчас, причиной возникновения ацетальдегидемии, способствует образованию морфиноподобных веществ в организме, которые могут обусловливать развитие физической зависимости от алкоголя [81~|.
Согласно литературным данным [l78] ведущим фактором метаболических эффектов этанола является сопутствующее его окислению изменение.редокс-состояния клеток и субклеточных структур, а также непосредственное влияние этанола и ацетальдегида на структуру и физико-химические свойства биомембран [243,27о].
Этанол увеличивает проницаемость плазматической мембраны гепатоцитов на синусоидальном их полюсе, т.е. в зоне контакта с поступающим из крови алкоголем [49], в результате чего в сыворотке крови повышается активность ряда органоспецифических ферментов печени, в частности, алкогольдегидрогеназы, что свидетельствует о деструкции, происходящей в организме под действи ем вводимого алкоголя [39,87,285].
В результате многочисленных исследований, как было показано выше, поступивший в организм этанол в основном окисляется в печени, т.е. этот орган в наибольшей степени и в первую очередь подвергается токсическому воздействию этанола, причем показана определенная зависимость между дозой, длительностью употребления его и тяжестью поражения печени [259,260]. Установлено также, что воздержание от приема спиртных напитков способствует нормализации функционального состояния этого органа [40,87].
Алкоголь, обладая гепатотропным действием, оказывает непосредственное влияние на печень [49,124,126,223,264,308] и вызывает серьезные нарушения в обмене веществ т.к. данный орган выполняет ряд важнейших функций, связанных с жизнедеятельностью организма: глюкостатическую, детоксицирующую, расщепление, модификацию и синтез азотистых соединений, синтез белков крови, холестерина и желчных кислот, образование внутриклеточных ферментов.
Показано, что даже однократное введение токсических доз эта нола приводит к значительным морфологическим изменениям гепато-цитов, что выражается в нарушении ультраструктурной организации митохондрий [71,96,129,182], гранулярного эндоплазматического ретикулума, осуществляющего протеинсинтетическую функцию [з£], проницаемости плазматической мембраны [11,42,49,170,263,294], изменяет биотрансформационную систему гладкого эндоплазматического ретикулума [l82,2Il], в котором протекают окислительные процессы, связанные с детоксикацией некоторых веществ. В пользу высказывания о действии алкоголя на синтетические и окислительные функции эндоплазматического ретикулума, свидетельствуют даиные, полученные рядом авторов [4,20]об индукции этанолом ци-тохрома Р-450 с максимальным подъемом в первые пять минут при остром отравлении этим токсическим агентом. Но при ежедневном введении этанола не обнаруживалось увеличения содержания цито-хрома Р-450 [i, 4,307^, что, вероятно, обусловлено специфическим связыванием последнего этанолом и угнетением его синтеза [4]. Однако имеются данные о снижении содержания цитохрома Р-450 у больных с тяжелыми поражениями печени алкогольной этиологии ко].
В высоких концентрациях этанол вызывает дезорганизацию мембранных липидов, что приводит к конформационным изменениям ли-пидно-белкового комплекса, а следовательно, к изменению уровня энзимов, связанных с мембранами [lI8,332],На нарушение белковой и липидной структуры мембран под влиянием острого введения этанола указывает также повышение активности таких мембраносвязан-ных ферментов печени как НАМ-цитохром-С-редуктазы, цитохром -С-оксидазы и 5′-нуклеотидазы [332].
Повреждение структуры митохондрий, которое может быть связано с изменением липидного состава, а также уменьшение цитох-ромов в митохондриальных мембранах в результате действия этанола в свою очередь вызывает снижение скорости окислительно-восстановительных реакций [282, 324,359], являющихся главными источниками энергии, необходимой для нормальной жизнедеятельности клетки и вызывает разобщение окислительного фосфорилирования [49,51].
В.Й.Шишов и Е.А.Успенский [l29] определили снижение уровня POg в тканях печени и мозга, а также увеличение активности сук-цинатдегидрогеназы и лактатдегидрогеназы при острой алкогольной интоксикации, что по мнению авторов указывает на развитие гипо-ксических нарушений в этих органах. В пользу такого же высказывания свидетельствуют и данные Н.Г.Новоселовой с соавторами [19], свидетельствующие об увеличении соотношения лактат/пиру-ват, падении скорости окисления НАД-зависимых субстратов, а также об активации сукцинатдегидрогеназной системы в митохондриях печени и сердца.
Снижение активности таких ферментов как пируватдегидрогена-зы, цитратсинтетазы, изоцитратдевидрогеназы, глицерофосфатдеги-дрогеназы, цитохромоксидазы и других НАД-зависимых ферментов печени [~49,95,104, 355^, а также увеличение активности глицерофос-фатдегидрогеназы и глицерокиназы через 40 дней после действия этанола [9] является начальным этапом в цепи метаболических сдвигов в углеводном, белковом и липидном обменах при алкогольной интоксикации.
Источник: www.dissercat.com
Углеводный обмен
Углеводный обмен — это многокомпонентный процесс полного метаболизма различных углеводов в организме человека. Представляет собой сложную цепь реакций, происходящих на разных уровнях, начиная от первичного превращения и всасывания простых углеводов в кишечнике и заканчивая образованием углеводистых соединений из других, в том числе белковых, компонентов. Является важнейшей составляющей деятельности человеческого организма, так как более 65 процентов пищи, поступающей в процессе питания, состоит из углеводов.
Обмен углеводов в организме
В теле человека происходит множество различных естественных процессов, которые обеспечивают полный метаболизм всех углеводов.
Этапы обмена углеводов:
- После поступления углеводов в желудочно-кишечный тракт происходит их расщепление до простых сахаридов, которые затем всасываются в кишечнике.
- Остатки глюкозы синтезируются в гликоген, который затем расщепляется до простых составляющих. Эти два сложных процесса осуществляются в тканях и печени и носят соответствующие названия – гликогенез и гликогенолиз.
- Анаэробный гликолиз — процесс распада глюкозы. Основные преобразования происходят в толстой кишке и представляют собой обычное брожение. Этот процесс заканчивается образованием простых соединений – лактата и этанола. Если он происходит в присутствии кислорода посредством образования глюкозо-6-фосфата, то заканчиваясь образованием пирувата и лактата, носит название аэробного расщепления глюкозы.
- Вспомогательное прямое окисление глюкозы — происходит без участия кислорода, носит альтернативный характер, но обязательно реализуется в организме. Носит название — пентозный цикл.
- Простые сахара в теле человека также подвергаются взаимотрансформации, превращаясь друг в друга. Это обязательный процесс, в котором участвуют 6-атомные углеводы.
- Конечный этап обмена углеводов — глюконеогенез. Представляет собой процесс формирования углеводных соединений из жиров, компонентов белков и других соединений.
Патофизиология углеводного обмена
На каждом этапе физиологического процесса в организме под влиянием внешних или эндогенных факторов может произойти сбой. В результате подобных изменений в процессе обмена углеводов формируются патологические состояния.
Наиболее распространенные патологии углеводного обмена:
- Синдром мальабсорбции. Возникает из-за нарушения переваривания и всасывания углеводов. Суть проблемы — повышение осмотического давления в толстой кишке из-за большого количества бродильных процессов.
- Лактозная непереносимость. Частный синдром мальабсорбции, наиболее частый клинический вариант. Суть проблемы — комплекс патологических изменений в кишке из-за нехватки ферментов, переваривающих лактозу.
- Галактоземия. Суть проблемы — в результате наследственных изменений в процессе гликолиза галактоза не трансформируется в глюкозу. В результате осуществляется токсическое воздействие на нервную и пищеварительную систему.
- Гипогликемический синдром. Возникает из влияния алкоголя либо голодания на процесс трансформации углеводов. В результате страдает глюконеогенез. Характеризуется резким снижением концентрации сахара в крови.
- Сахарный диабет. Комплекс расстройств, в основе которых лежит недостаток выработки инсулина. Проявляется гипергликемией, кетоацидозом, и характеризуется нарушениями многих составляющих нормального метаболизма углеводов.
- Гликогенозы — наследственные патологии, в результате которых страдает гликогенолиз. Различают печеночные формы, которые развиваются в печени, мышечные, а также смешанные. Наиболее частый гликогеноз — нарушение в системе образования глюкозо-6-фосфата.
- Мукополисахаридозы. Это редкие наследственные рецессивные аномалии, в результате которых страдает метаболизм сложных углеводов.
В некоторых сложных клинических вариантах патологических процессов возможно сочетание различных дефектов углеводного обмена.
Источник: medcentr-endomedlab.ru
Алкогольная нефропатия – механизмы алкогольного поражения почек и их подтверждение экспериментальными исследованиями
Член EAU (Европейская Ассоциация Урологов). Стаж работы +17 лет. Принимает в Университетской клинике. Цена приема — 2000 руб.
- Запись опубликована: 03.02.2021
- Reading time: 3 минут чтения
Если употребление алкоголя действительно влияет на заболевание почек, то остается вопрос: как?
Имеются прямые и косвенные доказательства существования нескольких возможных механизмов. Эти изменения вызваны либо самим алкоголем, либо чрезмерным количеством продуктов, образующихся при расщеплении (или метаболизме) алкоголя клетками, включая ацетальдегид, никотинамидадениндинуклеотид или НАДН и свободные радикалы. Эти сопряженные с алкоголем патофизиологические изменения в клетках связаны с повреждением многих органов и могут играть определенную роль в повреждении почек. Кроме того, сложные взаимодействия между органами могут еще больше осложнить и усугубить развитие патологии почек у людей страдающих алкоголизмом.
Механизм алкогольного повреждения почек
- Хроническое употребление алкоголя вызывает глубокие травмы в нескольких органах, которые могут повлиять и усугубить вредное воздействие этанола на почки. Этанол сам по себе заметно индуцирует экспрессию микросомальной системы окисления этанола (CYP2E1), производя активные формы кислорода в качестве побочного продукта.
- Повышенная проницаемость желудочно-кишечного тракта и эндотоксиновая нагрузка могут привести к алкогольному стеатогепатиту, приводящему к чрезмерной нагрузке иммуноглобулином а (IgA) из-за увеличения кишечной продукции и снижения клиренса IgA в печени. Отложения IgA могут накапливаться в почках, что приводит к гломерулопатии.
- Почечные микроциркуляторные изменения при прогрессирующем циррозе печени приводят к гепаторенальному синдрому. Вызванное алкоголем повреждение скелетных мышц приводит к избыточному количеству циркулирующего миоглобина, вызывая повреждение почечных канальцев в результате повышенного окислительного стресса.
- В связи с развитием алкогольной кардиомиопатии развивается хроническая почечная гипоксия, активирующая ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), что в свою очередь приводит к дальнейшей продукции свободных радикалов и распространению фиброза.
Окислительный стресс
Свободные радикалы (также называемые активными формами кислорода [АФК]) – побочные продукты метаболизма алкоголя и, как известно, вызывают повреждение клеток, если организм не может использовать для их очистки антиоксиданты.
Окислительный стресс возникает, когда организм не может детоксифицировать свободные радикалы так же быстро, как они вырабатываются. Процесс играет ключевую роль в инициировании повреждения тканей, связанных с алкоголем. Исследования показывают, что АФК продуцируют несколько механизмов в поврежденных алкоголем органах, включая печень, сердце и почки. Механизмы, продуцирующие АФК в органах, включают неферментативные механизмы, такие как нарушение митохондриальной цепи переноса электронов, а также ферментативные механизмы, включающие такие ферменты, как НАДФН-оксидазы и фермент CYP2E1.
CYP2E1 представляет особый интерес при рассмотрении потенциальных механизмов повреждения почек, связанного с алкоголем. Организм в основном усваивает алкоголь с помощью фермента алкогольдегидрогеназы, который экспрессируется преимущественно в печени. Однако во время хронического потребления этанола организм также использует CYP2E1 в печени и почках.
Интересно, что исследования показывают, что индукция CYP2E1 гораздо более устойчива в почках по сравнению с печенью. Эта массивная индукция CYP2E1 в почках приводит к окислительному стрессу, который изменяет фосфолипиды в клеточных мембранах. Такие модифицированные фосфолипиды, в свою очередь, могут активировать иммунные клетки, называемые нейтрофильными гранулоцитами, что еще больше усугубляет окислительный стресс, способствуя порочному циклу.
Исследования показывают, что потребление этанола может увеличить почечную экспрессию других потенциальных источников свободных радикалов, включая семейство ферментов, называемых синтазами оксида азота. Синтаза оксида азота стимулирует выработку оксида азота, который при избыточном производстве может вступать в реакцию с другими молекулами и создавать свободные радикалы, вызывающие повреждение тканей почек. Показано, что потребление этанола увеличивает экспрессию синтаз оксида азота. Однако до сих пор неясно, каким именно образом этанол регулирует синтез оксида азота и делает ли он это прямо или косвенно. Возможно, что токсины, выделяемые из кишечника в кровообращение из-за воздействия этанола на пищеварительную систему, активируют экспрессию синтазы оксида азота.
Другая теория предполагает, что оба фермента могут подвергаться процессу расцепления из-за окисления или отсутствия критических коферментов (например, тетрагидробиоптерина). Расцепление в конечном итоге приводит к образованию повреждающих АФК, таких как супероксидный анион, вместо вазорелаксанта оксида азота, который поддерживает нормальный кровоток в почках.
Посредники, производные метаболизма алкоголя, участвующие в повреждении почек
Наряду с окислительным стрессом все больше данных свидетельствуют о том, что некоторые неокислительные механизмы также влияют на повреждение органов, связанное с алкоголем. В частности, метаболизм этанола продуцирует этиловые эфиры жирных кислот в различных органах, которые могут вызывать индуцированное этанолом повреждение этих органов (значительное повышение уровня этиловых эфиров жирных кислот обнаружены в сердце, а затем в почках, мозге и печени).
Благодаря метаболизму этанола образуется значительное количество ацетата, который впоследствии включается в состав ацетил-кофермента А, молекулы, участвующей в метаболизме белков, липидов и углеводов. Это приводит к перепрограммированию системного метаболизма. Ацетилирование белка — добавление ацетильной группы к белку — является неотъемлемой частью регуляции процессов, контролируемых митохондриями, включая метаболизм жирных кислот и антиоксидантную защиту. В настоящее время понимание заключается в том, что нарушение баланса ацетилирования и деацетилирования (удаление ацетильных групп) основных белков, например, главного регулятора митохондриального биогенеза, PGC-1 альфа, запускает, по крайней мере частично, метаболические изменения в условиях переедания или недоедания.
Исследования показали, что этанол индуцирует гиперацетилирование митохондриальных белков (чрезмерную модификацию ацетилированием остатков лизина белка) в почках. Это нарушает функцию некоторых митохондриальных белков, участвующих в метаболизме алкоголя или защите от окислительного стресса (например, супероксиддисмутазы 2, альдегиддегидрогеназы 2, глутатионпероксидазы). Такие изменения могут способствовать митохондриальной дисфункции почек, индуцированной этанолом.
Алкоголь-индуцированное повреждение кишечника и поражение почек
Индуцированное алкоголем повреждение кишечника и повышенная транслокация бактериального эндотоксина в слизистую оболочку имеют решающее значение в инициации и прогрессировании алкогольного повреждения печени и в патогенезе других связанных с алкоголем заболеваний.
Прямая роль высвобождения эндотоксина, связанного с алкоголем, при алкогольном поражении почек до сих пор не изучена. Однако не исключено, что активация врожденной иммунной системы за счет эндотоксинов, высвобождаемых кишкой, играет центральную роль в развитии повреждения почек, как это происходит при повреждении печени.
Значительные экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что повышенная проницаемость кишечника и высвобождение эндотоксина, вызванные чрезмерным потреблением алкоголя, приводят к повышению уровня циркулирующего иммуноглобулина А (IgA) – антитела, критически важного для иммунного ответа слизистых оболочек. Почка особенно чувствительна к повышенной нагрузке IgA. На самом деле, IgA гломерулонефрит (острое воспаление почек, вызванное иммунным ответом IgA) является одним из наиболее распространенных типов первичного гломерулонефрита во всем мире. Это связанное с IgA заболевание почек приводит к клиническим симптомам повреждения почек и в конечном итоге прогрессирует в почечную недостаточность.
Экспериментальные исследования показывают, что тяжелое употребление алкоголя вызывает IgA-заболевание почек. Кроме того, у крыс, получавших в желудок инфузию виски (1,5 мл/100 г массы тела) 3 раза в неделю наряду с диетой с дефицитом питательных веществ, развивалась более тяжелая форма IgA-нефропатии.
Существуют также доказательства того, что связанное с алкоголем повреждение печени, в частности прогрессирующий цирроз печени, приводит к гепаторенальному синдрому (ГРС) – ухудшению функции почек, связанному с нарушением кровообращения. Лежащие в основе механизмы, участвующие в развитии и прогрессировании ГРС, до конца не изучены, хотя вполне вероятно, что значительную роль играет изменение баланса между сосудосуживающими и сосудорасширяющими факторами.
Алкогольная миопатия: потенциальный косвенный механизм повреждения почек
Тяжелый хронический алкоголизм часто ассоциируется с различными острыми или хроническими мышечными симптомами, включая трудности с походкой, мышечные судороги, боль и общее снижение мышечной массы. На самом деле биохимические поражения мышц и возникающая в результате этого миопатия у алкоголиков развиваются независимо от любой периферической невропатии, макро – и микронутриентной недостаточности и явных заболеваний печени.
При хронической алкогольной миопатии вся мышечная масса человека может уменьшиться до одной трети. Это наиболее распространенное заболевание скелетной мускулатуры в промышленно развитом мире, присутствующее в различной степени тяжести примерно у половины злоупотребляющих алкоголем. До настоящего времени исследования не изучали, существует ли прямая связь между острой алкогольной миопатией и повреждением почек. Тем не менее, несколько работ предполагают, что связь есть.
Хотя механизм алкогольной миопатии до конца не изучен, вполне вероятно, что нарушение энергетического гомеостаза, связанного с митохондриями, играет важную роль в стимулировании повреждения мышечных клеток (миоцитов). В редких случаях у недоедающих хронических алкоголиков также возникают острая алкогольная некротизирующая миопатия или алкогольный рабдомиолиз, которые могут привести к обратимому или необратимому острому повреждению почек.
Несколько исследований связали рабдомиолиз и токсичность миоглобина с острым повреждением почек, поддерживая возможную связь между употреблением алкоголя, связанной с алкоголем острой миопатией и повреждением почек. Например, Belliere и коллеги (2015) показали связь между рабдомиолизом и чрезмерной инфильтрацией макрофагов в почке, что, в свою очередь, приводило к экспрессии провоспалительных маркеров и последующему повреждению тканей.
Еще одно исследование (Плотников Е. Ю. и соавт.) показало, что митохондрии, выделенные из почек крыс, были повреждены окислительным стрессом при инкубации с миоглобином. Это открытие предполагает, что рабдомиолиз и токсичность миоглобина могут вызвать окислительный стресс в почке через повреждение митохондрий.
Алкогольная кардиомиопатия: еще одна потенциальная проблема, связанная с поражением почек
Несколько эпидемиологических исследований показали, что умеренное потребление алкоголя улучшает сердечно-сосудистое здоровье, снижая риск развития ишемической болезни сердца. А вот чрезмерное употребление алкоголя приводит к развитию неишемической дилатационной кардиомиопатии и значительно повышает риск внезапной сердечной смерти.
Хроническая или острая сердечная недостаточность может привести к хронической или острой дисфункции почек, известной как кардиоренальный синдром. Сложный патофизиологический ответ почек приводит к накоплению жидкости в тканях, ишемическому повреждению, периферической вазоконстрикции и активации гормональной системы, которая помогает регулировать кровоток (называемой ренин–ангиотензин–альдостероновой системой, или РААС). Гиперактивация РААС еще больше усугубляет окислительный стресс при хроническом алкоголизме. Как следствие, окислительный стресс не только распространяет почечную недостаточность, но и способствует прогрессированию хронической сердечной недостаточности и приводит к порочному кругу сердечно-сосудистых осложнений, вызванных алкоголем.
Как отмечалось выше, ученым предстоит многое узнать об алкогольной нефропатии и сложном взаимодействии различных органов, пораженных из-за употребления алкоголя. Хотя исследования предполагают несколько потенциальных механизмов, посредством которых алкоголь может прямо или косвенно воздействовать на почки, они еще не были подтверждены экспериментально. Однако следует отметить, что алкогольное поражение почек само по себе может иметь негативные метаболические последствия. Одним из таких осложнений является нарушение метаболизма витамина D, которое может влиять на функцию ряда других органов, создавая порочный круг.
Лечение алкогольного поражения почек по-прежнему в значительной степени симптоматично, несмотря на накопление знаний об основных механизмах. Ранняя диагностика этого состояния и строгое воздержание от алкоголя очень важны для замедления прогрессирования заболевания и позволяют почкам регенерировать.
Продолжение статьи
- Часть 1 . Алкогольная нефропатия. Злоупотребление алкоголем и повреждение почек: что это, эпидемиологические данные, стадии, симптомы.
- Часть 2 . Потенциальные механизмы алкогольного поражения почек при алкогольной нефропатии. Подтверждение экспериментальными исследованиями.
Источник: unclinic.ru