Действующее вещество: пентоксифиллин — 100 мг.
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 40,0 мг, повидон К-17 (поливи- нилпирролидон низкомолекулярный) — 9,2 мг, крахмал картофельный — 7,5 мг, метилцеллюлоза — 1,7 мг, стеариновая кислота — 1,6 мг. Оболочка: Акрил-из белый [метакриловой кислоты и этилакрилата сополимер [1:1] (тип С) — 40,00 %, тальк 37,25 %, титана диоксид — 15,00 %, триэтилцитрат — 4.80 %, кремния диоксид коллоидный безводный — 1,25 %, натрия гидрокарбонат — 1,20 %, натрия лаурилсульфат — 0,50 %] — 9,998 мг, краситель азорубин (кармуазин) — 0,002 мг.
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета. На поперечном разрезе таблетки: ядро белого или почти белого цвета и пленочная оболочка.
Фармакотерапевтическая группа
Код АТХ
Фармакодинамика:
Пентоксифиллин уменьшает вязкость крови и улучшает реологические свойства крови
(текучесть) за счет:
— улучшения нарушенной деформируемости эритроцитов;
О старом добром Пентоксифиллине, именуемым еще Тренталом. Видеобеседа для ВСЕХ
— уменьшения агрегации тромбоцитов и эритроцитов;
— снижения концентрации фибриногена;
— снижения активности лейкоцитов и уменьшения адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов.
В качестве действующего вещества препарат Пентоксифиллин содержит производное ксантина — пентоксифиллин. Механизм его действия связан с ингибированием фосфодиэстеразы и накоплением циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в клетках гладкой мускулатуры сосудов и форменных элементах крови.
Оказывая слабое миотропное сосудорасширяющее действие, пентоксифиллин несколько уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление и незначительно расширяет коронарные сосуды.
Пентоксифиллин обладает слабым положительным инотропным эффектом на сердце. Улучшает микроциркуляцию в зонах нарушенного кровообращения.
Лечение препаратом Пентоксифиллин приводит к улучшению симптоматики нарушений мозгового кровообращения.
При окклюзионных заболеваниях периферических артерий применение пентоксифиллина приводит к удлинению дистанции ходьбы, устранению ночных судорог в икроножных мышцах и исчезновению болей в покое.
Фармакокинетика:
После приема внутрь пентоксифиллин быстро и почти полностью всасывается.
Пентоксифиллин подвергается эффекту «первичного прохождения» через печень. Абсолютная биодоступность исходной субстанции составляет 19±13 %. Концентрация основного активного метаболита 1-(5-гидроксигексил)-3,7-диметилксантина (метаболит I) в плазме крови в 2 раза превышает концентрацию исходного пентоксифиллина. Метаболит I находится с пентоксифиллином в обратимом биохимическом редокс-равновесии. Поэтому пентоксифиллин и метаболит I рассматриваются вместе как активная единица. Вследствие этого доступность активной субстанции значительно больше. Период полувыведения (Т1/2) пентоксифиллина после приема внутрь составляет 1,6 ч.
Пентоксифиллин полностью метаболизируется и более чем 90 % выводится через почки в форме неконъюгированных водорастворимых метаболитов.
Пентоксифиллин Показание применение
Пациенты с нарушениями функции почек
У пациентов с нарушениями функции почек выведение метаболитов замедляется.
Пациенты с нарушениями функции печени
У пациентов с нарушениями функции печени Т1/2 пентоксифиллина удлиняется и абсолютная биодоступность увеличивается.
Показания:
— окклюзионная болезнь периферических артерий атеросклеротического или диабетического генеза (например, «перемежающаяся» хромота, диабетическая ангиопатия);
— трофические нарушения (например, трофические язвы голеней, гангрена);
— нарушения мозгового кровообращения (последствия церебрального атеросклероза, как, например, снижение концентрации внимания, головокружение, ухудшение памяти), ишемические и постинсультивные состояния;
— нарушения кровообращения в сетчатой и в сосудистой оболочке глаза;
— отосклероз, дегенеративные изменения на фоне патологии сосудов внутреннего уха и снижения слуха.
Противопоказания:
— гиперчувствительность к пентоксифиллину, другим производным метилксантинам или любому вспомогательному веществу препарата;
— массивные кровотечения (риск усиления кровотечения);
— обширные кровоизлияния в сетчатую оболочку глаза (риск усиления кровотечения);
— кровоизлияния в головной мозг;
— острый инфаркт миокарда;
— непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция;
— беременность и период грудного вскармливания;
— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата не установлена).
С осторожностью:
— тяжелые нарушения ритма сердца (риск ухудшения аритмии);
— артериальная гипотензия (риск дальнейшего снижения артериального давления);
— хроническая сердечная недостаточность;
— язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
— тяжелые нарушения функции печени (риск кумуляции и повышенный риск развития побочных эффектов);
— недавно перенесенные оперативные вмешательства;
— повышенный риск развития кровотечений (например, при нарушениях в системе свертывания крови (риск развития более тяжелых кровотечений));
— одновременное применение с антикоагулянтами (в т.н., непрямыми антикоагулянтами [антагонистами витамина К]);
— одновременное применение с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов циклооксигеназы-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол);
— одновременное применение с гипогликемическими средствами (инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь);
— одновременное применение с ципрофлоксацином;
— одновременное применение с теофиллином.
Беременность и лактация:
Беременность
Препарат Пентоксифиллин не рекомендуется к применению при беременности (так как недостаточно данных).
Период грудного вскармливания
Пентоксифиллин проникает в грудное молоко в незначительных количествах. При необходимости применения препарата следует прекратить грудное вскармливание (учитывая отсутствие опыта применения).
Способ применения и дозы:
Внутрь, после приема пищи, не разжевывая и не разламывая, запивая достаточным количеством воды.
Дозировка устанавливается врачом в соответствии с индивидуальными особенностями пациента.
Обычная доза составляет: 1 таблетка 3 раза в сутки с последующим медленным повышением дозы до 200 мг 2-3 раза в сутки. Максимальная разовая доза — 400 мг. Максимальная суточная доза — 1200 мг.
У пациентов с нарушенной функцией почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) дозировка может быть снижена до 1-2 таблеток в сутки.
Уменьшение дозы, с учетом индивидуальной переносимости, необходимо у пациентов с тяжелым нарушением функции печени.
Лечение может быть начато малыми дозами у пациентов с низким артериальным давлением, а также у лиц, находящихся в группе риска ввиду возможного снижения артериального давления (пациенты с тяжелой формой ишемической болезни сердца или гемодинамически значимыми стенозами сосудов головного мозга). В этих случаях доза может быть увеличена только постепенно.
Побочные эффекты:
Нарушения со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, асептический менингит, судороги.
Нарушения со стороны психики: ажитация, нарушение сна. тревога.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения/нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, гипофибриногенемия.
Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактические/анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, анафилактический шок, бронхоспазм.
Нарушения со стороны органа зрения: нарушение зрения, скотома.
Нарушения со стороны сердца: тахикардия, аритмия, стенокардия, снижение артериального давления.
Нарушения со стороны сосудов: «приливы» крови к кожным покровам, кровотечения (в том числе, кровотечения из сосудов кожи, слизистых оболочек, желудка, кишечника).
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: ксеростомия (сухость полости рта), анорексия, атония кишечника, чувство давления и переполнения в области желудка, тошнота, рвота, диарея, запор, гиперсаливация (повышенное слюноотделение).
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: внутрипеченочный холестаз, повышение активности «печеночных» трансаминаз, повышение активности щелочной фосфатазы.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: кожный зуд, кожная сыпь, эритема (покраснение кожи), крапивница, отеки, повышенная ломкость ногтей.
Передозировка:
Симптомы: головокружение, слабость, тошнота, тахикардия, снижение артериального давления, покраснение кожных покровов, потеря сознания, повышение температуры тела, ажитация, рефлексия, тонико-клонические судороги, рвота «кофейной гущей», аритмии.
Лечение: специфический антидот препарата неизвестен. При передозировке необходимо проводить симптоматическое лечение. Особое внимание должно быть направлено на поддержание артериального давления и функции дыхания. Судорожные припадки снимают введением диазепама.
Взаимодействие:
С гипотензивными средствами
Пентоксифиллин повышает риск развития артериальной гипотензии при одновременном применении с гипотензивными средствами (например, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)) или другими лекарственными средствами, обладающими потенциальным антигипертензивным эффектом (например, нитраты).
С гипогликемическими средствами (инсулином и гипогликемическими средствами для приема внутрь)
Гипогликемическое действие инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь может усиливаться при одновременном применении пентоксифиллина (повышенный риск развития гипогликемии). Необходим строгий контроль состояния таких пациентов, включая регулярный гипогликемический контроль.
С лекарственными средствами, влияющими на свертывающую систему крови Пентоксифиллин может усиливать действие лекарственных средств, влияющих на свертывающую систему крови (непрямые и прямые антикоагулянты, тромболитики, антибиотики, такие как цефалоспорины).
При одновременном применении пентоксифиллина и непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К) в постмаркетинговых исследованиях отмечались случаи усиления антикоагулянтного действия (риск развития кровотечений). Поэтому в начале приема пентоксифиллина или изменения его дозы рекомендуется контролировать степень выраженности антикоагулянтного действия у пациентов, принимающих данную комбинацию препаратов, например, проводить регулярный контроль МНО (международное нормализованное отношение).
С циметидином
Циметидин повышает концентрацию пентоксифиллина и активного метаболита I в плазме крови (риск возникновения побочных эффектов).
С другими ксантинами
Совместное назначение с другими ксантинами может приводить к чрезмерному нервному возбуждению.
С теофиллином
У некоторых пациентов при одновременном применении пентоксифиллина и теофиллина отмечается увеличение концентрации теофиллина в плазме крови. В дальнейшем это может приводить к увеличению или усилению побочных реакций, связанных с теофиллином.
С ципрофлоксацином
У некоторых пациентов при одновременном применении пентоксифиллина и ципрофлоксацина отмечается увеличение концентрации пентоксифиллина в плазме крови. В дальнейшем это может приводить к увеличению или усилению побочных реакций, связанных с применением данной комбинации.
С ингибиторами агрегации тромбоцитов
При одновременном применении пентоксифиллина с ингибиторами агрегации тромбоцитов (клопидогрел, эптифибатид, тирофибан, эпопростенол, илопрост, абциксимаб, анагрелид, НПВП [кроме селективных ингибиторов циклооксигеназы-2], ацетилсалициловая кислота, тиклопидин, дипиридамол) возможно развитие потенциального аддитивного действия, увеличивающего риск развития кровотечения. Поэтому из-за риска развития кровотечения следует с осторожностью применять пентоксифиллин одноврменно с вышеперечисленными ингибиторами агрегации тромбоцитов.
Особые указания:
Лечение следует проводить под контролем артериального давления.
Пациенты с выраженными нарушениями функции почек при приеме пентоксифиллина нуждаются в особенно тщательном врачебном наблюдении. В случае если в период применения препарата у пациентов возникают кровоизлияния в сетчатку глаза, то препарат немедленно отменяют.
У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические средства, назначение в больших дозах может вызвать гипогликемию (требуется коррекция дозы).
При назначении одновременно с антикоагулянтами необходимо тщательно следить за показателями свертывающей системы крови.
У пациентов, недавно перенесших оперативное вмешательство, необходим систематический контроль уровня гемоглобина и гематокрита.
У пожилых людей может потребоваться уменьшение дозы (повышение биодоступности и снижение скорости выведения).
Пациентам с низким и нестабильным артериальным давлением необходимо уменьшить дозу пентоксифиллина.
Курение может снижать терапевтическую эффективность препарата.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:
Учитывая возможные побочные эффекты (например, головокружение), следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях потенциально опасными видами деятельности.
Форма выпуска/дозировка:
Таблетки кишечнорастворимые, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг.
Упаковка:
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку или по 60 таблеток во флакон полимерный.
По 6, 12 контурных ячейковых упаковок или по 1 флакону полимерному вместе с инструкцией по применению в пачку из картона.
Условия хранения:
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности:
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
Производитель
Акционерное общество «Фармпроект» (АО «Фармпроект»), 192236, г. Санкт-Петербург, ул. Софийская, д. 14, лит. А, Россия
Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:
24 марта 2020 г.
Пентоксифиллин таблетки — Фармпроект — цена, наличие в аптеках Указана цена, по которой можно купить Пентоксифиллин таблетки — Фармпроект в Москве. Точную цену в Вашем городе Вы получите после перехода в службу онлайн заказа лекарств:
Источник: medi.ru
Пентоксифиллин и алкоголь совместимость отзывы пациентов и врачей
Поиск новых эффективных методов алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени до настоящего времени остается одной из наиболее актуальных медицинских проблем. Эти заболевания характеризуются высокой распространенностью во всем мире и имеют неблагоприятный прогноз. Методы же их лечения, к сожалению, весьма ограниченны.
В этой ситуации в качестве средств для лечения алкогольной и неалкогольной патологии печени все большее внимание привлекают препараты, обладающие антицитокинной активностью. В обзоре представлены данные о возможной роли цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкины, интерферон) в патогенезе заболеваний печени. С этой точки зрения большой интерес вызывают данные о возможности применения при хронических заболеваниях печени пентоксифиллина, обладающего антицитокинным действием. Приводятся первые обнадеживающие результаты исследований по использованию пентоксифиллина при тяжелом алкогольном гепатите и неалкогольном стеатогепатите.
Эпидемиология алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени
Алкогольная болезнь печени (АБП) продолжает оставаться одной из важнейших причин заболеваемости и смертности населения во всем мире. Например, в США ею страдают более 2 млн человек (примерно 1 % населения) [1]. Наиболее тяжелыми проявлениями АБП печени являются острый гепатит и цирроз.
Точная распространенность алкогольного гепатита, особенно его легких форм, неизвестна, поскольку заболевание может протекать бессимптомно. Исходы алкогольного гепатита зависят от его тяжести. Легкие формы заболевания, как правило, саморазрешаются при отказе от приема алкоголя. При тяжелом гепатите 30–дневная смертность достигает более 50 %, смертность в течение года после госпитализации – около 40 % [1]. Ежегодно количество летальных исходов от АБП превышает число погибших в автомобильных катастрофах [2].
В настоящее время широко распространена и неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), являющаяся печеночным проявлением метаболического синдрома [3]. Ее распространенность в странах Европы составляет 10–24 % в общей популяции населения, 74–90 % – среди тучных людей [4, 5]. В Северной Америке НАЖБП наряду с гепатитом С вышла на лидирующие позиции среди основных причин развития хронических поражений печени [6]. У 27 % пациентов с НАЖБП в течение 9 лет развивается фиброз, у 19 % – цирроз [3].
Имеющиеся на сегодняшний день методы лечения как алкогольных, так и неалкогольных поражений печени крайне ограниченны, поэтому поиск новых эффективных средств для лечения этой патологии остается одной из наиболее актуальных задач современной медицины.
Современные подходы к лечению алкогольной и неалкогольной жировой болезни печени
Основной принцип лечения АБП – отказ от приема алкоголя, что на ранних стадиях заболевания (стеатоз или легкий гепатит) может привести к обратному развитию и полному саморазрешению патологического процесса в период от 6 месяцев до нескольких лет. К сожалению, у многих пациентов эту задачу решить не удается.
При продолжающемся потреблении алкоголя заболевание персистирует и прогрессирует до цирроза печени, причем на поздних стадиях прогрессирование может наблюдаться даже при воздержании от приема алкоголя. В последнем случае наиболее эффективным методом лечения считается пересадка печени.
Ее проводят пациентам, у которых функция печени не восстанавливается, несмотря на стойкую абстиненцию в течение 6 месяцев. Литературные данные свидетельствуют, что после трансплантации печени к употреблению алкоголя возвращаются от 10 до 80 % больных [7]. Более того, положительное влияние пересадки печени на выживаемость больных тяжелым гепатитом остается недоказанным. С учетом этих фактов некоторые исследователи считают ее рутинное применение нецелесообразным и даже неэтичным [8, 9].
В качестве препаратов выбора при алкогольном гепатите рассматривают кортикостероиды, однако их польза была продемонстрирована в клинических исследованиях лишь у больных с тяжелыми формами заболевания, сопровождающимися энцефалопатией, гипербилирубинемией и/или коагулопатией. Противоречивыми оказались и результаты двух мета–анализов, посвященных оценке эффективности кортикостероидов у этих больных.
В одном из них, включавшем 12 клинических исследований, не удалось выявить статистически значимого влияния глюкокортикоидов на смертность пациентов с алкогольным гепатитом [10]. В другом мета–анализе, включавшем индивидуальные данные 113 больных, получавших кортикостероиды, и 102 – плацебо, показано снижение под влиянием кортикостероидов ранней смертности (в первые 28 дней) при тяжелом гепатите [11]. Кортикостероиды подавляют воспаление и имуннообусловленную деструкцию печени, однако их выраженный антианаболический эффект препятствует регенерации и может замедлять процесс заживления. Кроме того, они способствуют повышению количества осложнений и увеличению смертности от желудочно–кишечных кровотечений, панкреатита или сепсиса.
Эффективность других фармакологических препаратов при алкогольных поражениях печени не доказана, и на сегодняшний день они могут рассматриваться только в качестве средств экспериментальной терапии алкогольного гепатита [1].
Не менее проблематично и лечение НАЖБП. Современные подходы к ее терапии направлены главным образом на устранение или ослабление факторов, ведущих к развитию заболевания: снижение веса, коррекцию гиперлипидемии и гипергликемии, отмену потенциально гепатотоксичных препаратов и т. д. Эти мероприятия эффективны лишь у относительно небольшой части больных, однако более специфичные методы лечения не разработаны [12].
В настоящее время в качестве средств для лечения алкогольной и неалкогольной патологии печени все большее внимание привлекают препараты, обладающие антицитокинной активностью.
Роль цитокинов в патогенезе алкогольных и неалкогольных поражений печени
Патогенез как алкогольных, так и неалкогольных заболеваний печени остается не до конца ясным. В их развитии играют роль различные факторы, включая генетические, нутриционные, метаболические, иммунологические, факторы окружающей среды и др. Однако два основных патогенетических механизма – окислительный стресс и цитокин/эндотоксин опосредованное повреждение – являются общими для обоих видов поражений [13]. Последнему механизму в последние годы уделяют все большее внимание.
В норме цитокины – важные элементы поддержания гомеостаза печени. Однако при их гиперпродукции могут развиваться ее повреждения. Большинство цитокинов образуется в самой печени под действием различных стимулов. Например, универсальный фактор повреждения паренхимы печени – фактор некроза опухоли (ФНО–альфа ) – продуцируется в клетках Купфера при воздействии разнообразных повреждающих агентов.
ФНО–альфа является ключевым медиатором разнообразных биологических процессов, включая лихорадку, септический шок, повреждение тканей, некроз опухоли и апоптоз [14], и играет важную роль в патогенезе ревматоидного артрита, септического шока, сахарного диабета, ряда инфекционных и неинфекционных заболеваний, включая гепатиты [15]. ФНО–альфа оказывает свое действие посредством связывания с двумя типами рецепторов – ФНО R1, расположенных в различных типах клеток, и ФНО R2, находящихся преимущественно в иммунных и эндотелиальных клетках [16].
После связи со специфическими рецепторами ФНО–альфа запускает комплексный внутриклеточный сигнальный каскад, приводящий к продукции других провоспалительных цитокинов. Кроме того, ФНО–альфа , являющийся общим медиатором Т–лимфоцитарной и эндотоксиновой цитотоксичности, может индуцировать апоптоз различных клеток, включая клетки печени [17].
Этот процесс зависит от антиоксидантного потенциала клетки [18]. В норме гепатоциты резистентны к проапоптотическому действию ФНО–альфа [19]. Более того, показано, что у животных ФНО–альфа способствует регенерации печени после частичной гепатэктомии [20].
Однако в условиях “окислительного стресса”, сопровождающегося образованием свободных радикалов, активацией реакций перекисного окисления липидов (ПОЛ) и гиперпродукцией провоспалительных цитокинов, ФНО–альфа способствует апоптозу клеток печени, развитию некроза и воспалительной клеточной инфильтрации. Продукты ПОЛ и провоспалительные цитокины также вызывают активацию стеллатных клеток. В результате последние начинают продуцировать избыточные количества соединительной ткани, что приводит к развитию фиброза, а при длительном персистировании процесса – и цирроза печени [21–23].
У больных алкогольным гепатитом показано не только значительное повышение уровня ФНО–альфа в сыворотке крови, но и его корреляция с тяжестью заболевания и смертностью [24–26]. Одновременно с ФНО–альфа возрастают и концентрации в крови индуцируемых им цитокинов – интерлейкинов (ИЛ) –1, –6 и –8, которые также участвуют в развитии воспалительных изменений гепатоцитов, процессах апоптоза и фиброгенеза [26, 27].
В ряде исследований показано, что ФНО–альфа способствует развитию системной вазодилатации, осложняющей цирроз печени, и/или портальной гипертензии [28, 29]. У больных с тяжелыми алкогольными поражениями печени ФНО–альфа и ИЛ–8 стимулируют продукцию активных форм кислорода и оксида азота, повреждающих клетки–мишени в различных органах, и таким образом принимают участие в формировании полиорганной недостаточности [30].
При НАЖБП ФНО–альфа и другие провоспалительные цитокины приводят не только к повреждению гепатоцитов, но и к развитию инсулинорезистентности [16, 31].
Данные о патогенетической роли цитокинов в развитии алкогольных и неалкогольных поражений печени и их осложнений послужили стимулом для изучения эффективности у этой категории больных препаратов с антицитокинным действием.
В двух небольших пилотных исследованиях был показан благоприятный эффект у больных с алкогольным гепатитом моноклонального антитела против ФНО–альфа инфликсимаба [32, 33]. Однако результаты пилотных исследований не удалось подтвердить в рандомизированном контролируемом двойном слепом исследовании препарата [34]. Более того, оно было завершено досрочно из–за высокой частоты инфекций и смертности в группе больных, получавших инфликсимаб.
Напротив, в клинических исследованиях другого препарата с антицитокинным действием пентоксифиллина получены обнадеживающие результаты.
Фармакологические свойства пентоксифиллина и перспективы его применения в гепатологии
Пентоксифиллин, вышедший на европейский фармацевтический рынок в 1972 г. под торговым наименованием Трентал в качестве средства для лечения нарушений периферического кровообращения, до настоящего времени продолжает оставаться предметом пристального интереса исследователей. Оказалось, что помимо сосудорасширяющего действия и влияния на реологию крови препарат оказывает много других фармакологических эффектов, обусловливающих его пользу при различных заболеваниях. В течение почти 40–летнего периода использования Трентала в медицинской практике официальные показания к его применению значительно расширились и включают помимо облитерирующего атеросклероза сосудов конечностей цереброваскулярную недостаточность, ишемический инсульт, вирусную нейроинфекцию, деменцию, диабетические нейро– и ангиопатии, синдром Рейно, обструктивный бронхит, бронхиальную астму, эмфизему легких, тромбоз артериовенозных шунтов и сосудистую импотенцию. Список потенциальных показаний к применению пентоксифиллина значительно шире [15, 35].
В настоящее время пентоксифиллин рассматривается многими исследователями в качестве альтернативы кортикостероидам у больных тяжелым алкогольным гепатитом [11]. Основанием для этого явились результаты экспериментов на животных, двух пилотных и одного большого клинического исследования.
Пентоксифиллин ингибирует продукцию ряда цитокинов (ФНО, ИЛ–1, ИЛ–2, ИЛ–6, ИЛ–8 и интерферона), играющих роль в развитии воспаления и иммунного ответа организма [36]. Установлено, что препарат угнетает продукцию ФНО–альфа за счет ингибирующего действия на транскрипцию его гена [37]. Антицитокинный эффект пентоксифиллина, согласно данным экспериментальных и клинических исследований, обусловливает его благоприятные эффекты при различных заболеваниях, например сепсисе и ревматоидном артрите [15]. Он послужил основанием и для изучения препарата при алкогольных и неалкогольных гепатитах.
Эффективность пентоксифиллина, показанная в экспериментальных и пилотных клинических исследованиях, была убедительно подтверждена результатами большого рандомизированного плацебо–контролируемого исследования [38]. В нем участвовал 101 пациент с тяжелым алкогольным гепатитом (прогностический показатель Maddrey > 32) и желтухой, а также наличием по крайней мере одного из следующих симптомов: пальпируемая увеличенная болезненная печень, лихорадка, лейкоцитоз, печеночная энцефалопатия, систолический шум над печенью. Смертность в период лечения в стационаре у больных, не получавших активного лечения, составила 46,1 %, у пациентов, получавших пентоксифиллин (по 400 мг 3 раза в сутки в течение 4 недель), – 24,5 % (р = 0,037; относительный риск – 0,59; 95 % доверительный интервал – 0,35–0,97). Печеночно–почечный синдром был причиной смерти в 22 (91,7 %) и 6 (50 %) случаях соответственно (р = 0,009; относительный риск – 0,29; 95 % доверительный интервал – 0,13–0,65).
Таким образом, в этом исследовании продемонстрировано существенное (на 40 %) снижение краткосрочной смертности под влиянием пентоксифиллина, что, по–видимому, обусловлено способностью препарата предотвращать развитие гепаторенального синдрома – функциональной почечной недостаточности, развивающейся у больных с поздними стадиями поражения печени. Следует отметить и хорошую переносимость пентоксифиллина в этом исследовании – частота побочных эффектов в основной группе существенно не отличалась (р = 0,12) от таковой в контрольной группе.
Данные, полученные в этом исследовании, подтверждают и патогенетическую роль ФНО–альфа при алкогольном гепатите. Исходно его уровень был повышен в обеих группах пациентов. При лечении пентоксифиллином наблюдалось снижение уровня ФНО–альфа , которое было наиболее выражено в подгруппе больных с тяжелым гепатитом. Напротив, у умерших впоследствии пациентов из обеих групп отмечено выраженное нарастание уровня ФНО–альфа . Тем не менее исследователи считают, что действие пентоксифиллина при алкогольном гепатите может быть связано не только с угнетением продукции ФНО–альфа , но и с другими фармакологическими эффектами препарата [13]. В частности, в механизме протективного действия пентоксифиллина в отношении гепаторенального синдрома может иметь значение его благоприятное влияние на микроциркуляцию и оксигенацию тканей.
Другие положительные эффекты пентоксифиллина у больных с алкогольными поражениями печени включают угнетение базовых реакций печеночного фиброгенеза, что предполагает его эффективность на стадии фиброза и цирроза [39], а также снижение портальной гипертензии при циррозе печени, продемонстрированное в экспериментах на животных и в клиническом исследовании [40]. С учетом роли окислительного стресса в патогенезе поражений печени полезными могут оказаться и антиоксидантные свойства препарата [41]. В отличие от инфликсимаба, пентоксифиллин не повышает частоты инфекционных осложнений, а, напротив, оказывает защитное действие. Оно особенно полезно больным с поздними стадиями поражения печени, у которых эффект провоспалительных цитокинов усиливается под влиянием эндотоксинов грамотрицательных бактерий, поступающих в системный кровоток вследствие повышения проницаемости кишечной стенки [30].
В настоящее время обсуждается вопрос о том, должен ли пентоксифиллин стать стандартным препаратом для лечения алкогольного гепатита. Возможно, окончательно ответить на него позволят результаты проходящего сейчас целенаправленного рандомизированного клинического исследования.
Эффективность пентоксифиллина при неалкогольном стеатогепатите изучалась в двух пилотных исследованиях, в которых участвовало небольшое количество (20 или меньше) пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом [42, 43]. Лечение пентоксифиллином продолжалось на протяжении 6 или 12 месяцев. В обоих исследованиях было показано улучшение под влиянием пентоксифиллина биохимических показателей, однако гистологическая оценка после окончания лечения не проводилась. Недостатком пентоксифиллина была довольно высокая частота желудочно–кишечных побочных реакций, прежде всего тошноты, явившихся причиной прекращения лечения у относительно большого числа пациентов.
Исследования препарата у больных с неалкогольным стеатогепатитом продолжаются. Возможность внедрения пентоксифиллина в медицинскую практику по этому показанию будет в значительной степени зависеть от разработки стратегии, направленной на предупреждение желудочно–кишечных побочных эффектов препарата.
Анализ опубликованной литературы позволяет предположить, что пентоксифиллин может быть полезен для профилактики и коррекции лекарственно–индуцированной гепатотоксичности [44]. В частности, в экспериментальном исследовании он защищал печень от поражений, вызываемых парацетамолом, как в случае предварительного назначения, так и при одновременном применении с ним [45].
Таким образом, пентоксифиллин представляется перспективным препаратом для профилактики и лечения поражений печени различного генеза. Возможно, что результаты продолжающихся исследований могут стать основанием для официальной регистрации показаний к применению препарата в гепатологии.
Источник: pharmateca.ru
Преднизолон или Пентоксифиллин в лечении пациентов с алкогольным гепатитом?
Алкогольный гепатит характеризуется возникновением желтухи и печеночной недостаточности, которые развиваются у лиц, принимающих алкоголь в большой дозе в течение продолжительного периода. При тяжелом течении заболевания смертность достигает 30% в течение короткого периода.
Преднизолон и пентоксифиллин рекомендованы для лечения тяжелого алкогольного гепатита, но сомнения в их положительном эффекте сохраняются.
Материалы и методы
В мультицентровое двойное слепое рандомизированное клиническое исследование были включены пациенты с тяжелым алкогольным гепатитом. Больные были рандомизированы в одну из 4 групп: назначение плацебо, пентоксифиллина, преднизолона и комбинации пентоксифиллина и преднизолона. Первичной конечной точкой исследования являлось число летальных исходов через 28 дней терапии. В качестве вторичных конечных точек были выбраны: смерть или трансплантация печени на 90 день после начала лечения и через 1 год.
Результаты
В конечный анализ были включены 1053 пациента. Смертность на 28 день терапии составила 17% (45 из 269 пациентов) в группе плацебо, 14% (38 из 266 пациентов) в группе преднизолона, 19% (50 из 258 больных) в группе пентоксифиллина и 13% (35 из 260 пациентов) в группе комбинированной терапии. Отношение шансов для 28-дневной смертности составило в группе пентоксифиллина 1.07 (95% CI, 0.77-1.49; P=0.69), в группе преднизолона 0.72 (95% CI, 0.52-1.01; P=0.06). На 90 день от начала исследования и через год не было выявлено значительных различий между двумя группами. Тяжелые инфекции были диагностированы у 13% пациентов, получавших преднизолон, по сравнению с 7%, среди тех, кто данный препарат не получал (P=0.002).
Заключение
Назначение пентоксифиллина не увеличивает период выживания у пациентов с алкогольным гепатитом. Применение преднизолона ассоциировано со снижением смертности в течение 28 дней, но не сопряжено с улучшением исходов на 90 день и через год от начала терапии.
Источник: Mark R. Thursz, M.D., Paul Richardson, M.D., Michael Allison, Ph.D., Andrew Austin, M.D., Megan Bowers, M.Sc., Christopher P. Day, M.D., Ph.D., Nichola Downs, P.G. Cert., Dermot Gleeson, M.D., Alastair MacGilchrist, M.D., Allister Grant, Ph.D., Steven Hood, M.D., Steven Masson, M.A., Anne McCune, M.D., Jane Mellor, M.Sc., John O’Grady, M.D., David Patch, M.D., Ian Ratcliffe, M.Sc., Paul Roderick, Ph.D., Louise Stanton, M.Sc., Nikhil Vergis, M.B., B.S., Mark Wright, Ph.D., Stephen Ryder, D.M., and Ewan H. Forrest, M.D. for the STOPAH Trial. Prednisolone or Pentoxifylline for Alcoholic Hepatitis. N Engl J Med 2015; 372:1619-1628. April 23, 2015.
Подготовила: Евсютина Ю.В.
Источник: internist.ru