Роль алкоголя и экологических факторов в этиологии заболеваний печени

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

Л.А. ЗВЕНИГОРОДСКАЯ, д.м.н., профессор, Московский клинический научно-практический Центр Департамента здравоохранения г. Москвы, Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), так же как и алкогольная болезнь печени (АБП), является важной медицинской и социальной проблемой, т. к., несмотря на кажущееся благоприятное течение, эти заболевания сопровождаются развитием воспалительных изменений в печени с исходом в цирроз и печеночную недостаточность.

Алкогольная болезнь печени не имеет географических границ. Во всем мире люди продолжают употреблять алкоголь, нанося непоправимый вред своему здоровью. Хотя за последнее время потребление алкоголя значительно сократилось, по крайней мере в развитых странах, тем не менее статистика не внушает оптимизма. Так, в США диагностическим критериям алкоголизма отвечают 13,8 млн человек. Среди них более чем у 2 млн отмечается поражение печени и около 14 тыс. ежегодно умирают от цирроза печени [1].

04-02 Хроническая алкогольная интоксикация. Алкогольная болезнь печени.

Считается, что употребление более 80 г этанола в сутки (1 л вина, около 3,6 л пива и приблизительно 250 г крепких спиртных напитков) может привести к клинически явному заболеванию печени у мужчин. У женщин эта доза в 2—4 раза меньше. Однако риск развития алкогольной болезни печени сопряжен с гораздо меньшей дозой, а именно с употреблением 30 г этанола в сутки [1, 2].
По причине высокой заболеваемости метаболическим синдромом распространенность НАЖБП в последние годы также резко возросла [3, 4]. Изменились представления о НАЖБП, которая сейчас рассматривается как тяжелое прогрессирующее заболевание с минимальными клиническими проявлениями, отсутствием специфических биохимических маркеров, но выраженными морфологическими изменениями ткани печени, опережающими клинические симптомы заболевания. Выявлено 4 стадии НАЖБП (рис. 1 ).

Метаболические нарушения в печени при НАЖБП способствуют развитию дегенеративных процессов в гепатоцитах с последующей малигнизацией и развитием гепатоцеллюлярной карциномы. НАЖБП является одним из самых распространенных заболеваний в гепатологии, которое приводит к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти. Является основным компонентом МС и ключевым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Общая распространенность НАЖБП в популяции колеблется в пределах 10—40%, частота НАСГ составляет 2—4% [5, 6].

В настоящее время принято рассматривать НАЖБП как поражение печени при метаболическом синдроме (рис. 2).

Основные проявления метаболического синдрома, ассоциированные с НАЖБП, — ожирение, сахарный диабет 2-го типа и атерогенная дислипидемия.

В качестве модели патогенеза НАЖБП предложена теория «двух ударов». При ожирении, особенно висцеральном, увеличивается поступление в печень свободных жирных кислот (СЖК) и формируется стеатоз печени, — это т. н. первый удар. Последовательно или одновременно развивается оксидативный стресс — «второй удар», как следствие разобщения процессов окисления и фосфорилирования под влиянием СЖК и провоспалительных цитокинов (в первую очередь ФНО-α). В результате этого развиваются два патологических процесса, а именно: истощение митохондриальной АТФ и перенос электронов непосредственно на молекулу кислорода с образованием его активных форм [5, 6].

Патогенез НАЖБП также тесно связан с синдромом инсулинорезистентности (ИР), вследствие которого в печени накапливаются триглицериды (ТГ) и формируется жировой гепатоз (ЖГ) — первый этап, или «толчок» заболевания. В последующем происходит высвобождение из жировой ткани и синтез с/е novo в гепатоцитах СЖК, способствующих возникновению окислительного стресса, который является вторым «толчком» заболевания и приводит к развитию воспалительно-деструктивных изменений в печени в виде неалкогольного стеатогепатита (рис.

3—5) [7]. Перекисное окисление липидов (ПОЛ) приводит к повреждению мембран, некрозу и апоптозу гепатоцитов. Альдегиды — продукты ПОЛ — способны активировать звездчатые клетки печени, являющиеся основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори и стимулировать хемотаксис нейтрофилов. Действие продуктов окислительного стресса и цитокинов приводит к нарушению функционирования звездчатых клеток, изменению матрикса, нарушению равновесия фиброгенез/фибролиз, активированию фиброгенеза (рис. 6 ) [4].

Значительную роль в этом процессе играют повреждение и дисфункция митохондрий, приводящие к повышению продукции активных форм кислорода (АФК), которые вызывают ПОЛ, дальнейшую активацию провоспалительных цитокинов и индукцию Fas-лиганда. ПОЛ приводит к высвобождению малонового диальдегида (МДА) и m-гидроксиноненала, индуцирует образование ряда цитокинов: ФНО-α, тканевого фактора роста р (TGF-P), интерлейкина-8 (IL-8). Экспрессия Fas-лиганда в гепатоцитах вызывает каскадный эффект и в итоге апоптоз клетки. Еще одной значимой причиной развития воспаления является дефицит ферментов пероксисомального β-окисления ЖК и его следствие — накопление дикарбоновых кислот. Кроме этого, недостаточность этих ферментов приводит к устойчивой гиперактивации генов, регулирующих экспрессию рецепторов PPARg, МДА и т-гидроксиноненал могут вызывать смерть клеток и образование телец Мэллори, а также стимулировать синтез коллагена [4, 7].

На современном этапе также установлена важная роль адипонектина и лептина в развитии стеатоза и фиброза печени [7]. В последние годы в патогенезе НАЖБП важное значение придается нарушению микробного сообщества в толстой кишке — эндотоксинопосредованное усиление процессов ПОЛ, приводящее к прогрессированию НАСГ — т. н. третий толчок.

Особую роль в развитии НАЖБП играют генетические аспекты. Активно изучаются печеночные рецепторы (LXR) и фарнезоидные рецепторы (FXR). Изучение этих рецепторов открывает новые пути к пониманию и лечению многих метаболических заболеваний не только печени, но и СД, ожирения, холестеринассоциированным заболеваниям органов пищеварения.

В патогенезе АБП основная роль отведена опосредованному алкогольдегидрогеназой окислению этанола, связанному с восстановлением окисленного никотинамидаденин динуклеотида (НАД+) до восстановленного никотинамидаденин динуклеотида (НАДН). Избыточное количество НАДН приводит к сдвигу окислительно-восстановительного потенциала гепатоцита и изменению других НАД+-зависимых процессов, включая метаболизм липидов и углеводов, что в последующем приводит к стимуляции синтеза жирных кислот, подавлению β-окисления в митохондриях, нарушению процессов глюконеогенеза за счет уменьшения его субстратов, в частности оксалоацетата, пирувата и дигидроксиацетатфосфата. Все это способствует накоплению жирных кислот в цитоплазме гепатоцита, где они эстерифицируются и откладываются в виде триглицеридов, приводя в конечном итоге к развитию стеатоза в печени [8, 9].

Этот процесс протекает параллельно с воспалительным ответом и ограниченным накоплением белков экстрацеллюлярного матрикса. В случае персистенции повреждающего фактора (при НАЖБП и АБП) регенерация замедляется, и гепатоциты замещаются избыточным количеством белков экстрацеллюлярного матрикса, включая фибриллярный коллаген, распределение которого зависит от повреждающего фактора.

Для НАЖБП характерен перигепатоцеллюлярный центролобулярный фиброз, в то время как для АБП — перицентральный или перисинусоидальный. Фиброз может прогрессировать с образованием септ и формированием цирроза. Другие гистологические особенности менее значимы: жировые кисты, оптически пустые ядра гепатоцитов (рис. 7) липогранулемы, мегамитохондрии в гепатоцитах.

Клиника и лабораторная диагностика

Для начальных стадий НАЖБП, так же как и АБП, характерно бессимптомное течение, поэтому наиболее часто врач сталкивается со случайно обнаруженным при биохимическом исследовании синдромом цитолиза. При этом пациент, как правило, либо не предъявляет жалоб, либо они являются неспецифическими в виде астеновегетативного синдрома (слабость, утомляемость) и дискомфорта в правом подреберье. Наличие кожного зуда и диспепсического синдрома наряду с развитием желтухи и портальной гипертензии свидетельствует о поздней стадии заболевания. При мелкокапельном стеатозе возможно появление геморрагии на коже, а также обмороки, гипотензия, шок (вероятно, опосредованы влиянием высвобождающегося при воспалении фактора некроза опухоли α, ФНО-α). При лабораторном исследовании для НАЖБП характерны следующие изменения: повышение активности аланиновой (АлАТ) и аспарагиновой (АсАТ) аминотрансфераз не более чем в 4—5 раз; индекс АсАТ/АлАТ — не более 2; часто — повышение активности АлАТ; повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) и у-глутамилтранспептидазы (ГГТП); гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия; гипергликемия — нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет (СД) 2-го типа; гипоальбуминемия, повышение уровня билирубина, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени у пациентов с поздней стадией НАЖБП [4, 7].

АБП характеризуется умеренно выраженным цитолитическим и иммуновоспалительным синдромом при отсутствии признаков цирротической трансформации печени. Отмечается умеренное повышение активности трансаминаз с характерным преобладанием АСТ над АЛТ и возможно умеренное увеличение показателей холестаза. У таких больных печень становится плотной, размеры ее в межрецидивный период полностью не нормализуются [10].

Как в случае с НАЖБП, так и в случае с АБП возможное отсутствие изменений лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени (АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП), не исключает наличия воспалительно-деструктивного процесса и фиброза.

Визуализационные методы диагностики (рис. 8), несмотря на достаточно высокую информативность, не позволяют выявить топические особенности стеатогепатита, степень его активности и стадию фиброзных изменений в печени, поэтому с целью верификации диагноза необходимо проведение пункционной биопсии печени.

Подходы к терапии

При выборе метода лечения НАЖБП учитывают основные этиопатогенетические и фоновые факторы болезни.

В случаях развития НАЖБП на фоне ожирения и СД наиболее эффективно постепенное снижение массы тела, достигаемое соблюдением диеты и адекватных физических нагрузок. Уменьшение массы тела и нормализация углеводного обмена сопровождаются положительной динамикой клинико-лабораторных показателей и снижением индекса гистологической активности.

Стандартных схем лечения НАЖБП не существует (рис. 9). Лечение больных НАЖБП (рис. 10 ) необходимо начинать с коррекции веса, нормализации углеводного обмена, отмене всех потенциально гепатотоксичных препаратов, что обычно приводит к улучшению функционального состояния печени.

Назначение при НАЖБП урсодезоксихолевой кислоты (10—15 мг/кг/сут), обладающей цитопротективным, антиоксидантным, иммуномодулирующим и антиапоптотическим эффектами, оказывает положительное влияние на биохимические показатели и холестаз. УДХК уменьшает также выраженность стеатоза и фиброза, доказано ее влияние на активность FXR, нормализацию углеводного и липидного обменов. Вместе с тем получены данные, свидетельствующие о положительном влиянии УДХК на соотношение сывороточных маркеров фиброгенеза и фибролиза. Так, в исследовании Holoman J. на фоне применения УДХК снижалась сывороточная концентрация N-терминального пептида коллагена 3-го типа и матриксных металлопротеиназ и одновременно повышался уровень их тканевых ингибиторов [11].

Таким образом, главной задачей фармакотерапии НАЖБП служит предотвращение развития и прогрессирования фиброза печени. В этом отношении доказана эффективность трех лекарственных средств: урсодеоксихолевой кислоты; эссенциальных фосфолипидов (активный компонент — полиненасыщенный фосфотидилхолин — ПФХ); силимарина [12—14].

Одним из эффективных и перспективных направлений лечения НАЖБП — преодоление инсулинорезистентности путем снижения массы тела и назначения инсулиносенситайзеров. В качестве инсулиносенситайзеров в настоящее время применяется ряд гипогликемических препаратов: метформин (производное бигуанидов), пиоглитазон и росиглитазон (производное тиазолидиндионов).

Метформин стимулирует окисление жирных кислот, подавляет экспрессию липогенных ферментов, снижает как периферическую, так и центральную инсулинорезистентность. В клинических исследованиях показано, что на фоне приема метформина у больных НАЖБП снижается уровень гипергликемии и повышается чувствительность к инсулину, снижается активность печеночных ферментов, а также уменьшается выраженность жировой дистрофии, воспалительных изменений и фиброза [15].

При АБП основой лечения является исключение токсического воздействия алкоголя на печень. В лечении стеатоза печени, помимо модификации образа жизни и питания, исключения алкоголя, выделяется непосредственно гепатопротекторная терапия. Исследований, посвященных оценке эффективности УДХК при этанолиндуцированном поражении печени, недостаточно для окончательного определения места этого лекарственного средства при различных формах АБП. По-видимому, данное обстоятельство во многом связано со значительной гетерогенностью клинических вариантов АБП и отсутствием общепринятых рекомендаций по дозировке препарата и длительности курса терапии при этой патологии. Тем не менее многообразие биохимических и иммунологических эффектов УДХК определяет возможность ее назначения практически при любой клинической форме АБП.

Эффективным и патогенетически обоснованным методом лечения больных с АБП является назначение адеметионина и L-карнитина.

Адеметионин обладает гепатопротективным, антидепрессивным, антиоксидантным и регенирующим свойствами. Особенно важным свойством препарата в лечении больных с АБП является его нейропротективное и регенерирующее действие и выраженный антифибротический эффект.

В лечении АБП и НАЖБП с успехом применяется сочетание фосфолипидов, L-карнитина и витамина Е с хорошо известным гепатопротективным действием. Появившееся не так давно на российском рынке запатентованное комбинированное средство Гепагард Актив, содержащее эссенциальные фосфолипиды, L-карнитин и витамин Е, может быть использовано в моно- и комплексной терапии для коррекции метаболических состояний печени. В результате опыта применения (25 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с верифицированной жировой инфильтрацией печени на стадии стеатоза) средство Гепагард Актив продемонстрировало положительное влияние на клинические проявления при данной патологии печени: на фоне применения (3 мес.) отмечалась отчетливая тенденция к снижению показателей липидограммы, статистически значимое снижение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой и очень низкой плотности, триглицеридов и коэффециента атерогенности (рис. 11, рис. 12).

Заключение

В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что основу НАЖБП, так же как и АБП, составляет стеатоз (жировая инфильтрация печени), который считается доброкачественным и обратимым состоянием. Однако вправе ли практикующий врач оставлять без должного внимания факт выявления признаков жировой дистрофии печени? Ответим сразу: «Нет, не вправе». Стеатоз печени является важной медицинской и социальной проблемой, т. к. вопреки кажущеемуся благоприятному течению, это заболевание может приводить к развитию воспалительных изменений в печени с исходом в цирроз.

И несмотря на большое количество фундаментальных открытий в области гепатологии, многие аспекты лечения и профилактики заболеваний печени нуждаются в дальнейшем изучении и теоретическом обосновании, поиске новых отечественных препаратов, не уступающих зарубежным. Литература 1. Kim WR, Brown RS, Terrault NA, El–Serag H. Burden of liver disease in the United States: summary of a workship. Hepatology, 2002, 36: 227-242.
2. O’Shea RS, Dasarathy S, McCullough AJ. Alcoholic liver disease. Hepatology, 2010, 51: 307-328.
3. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Стеатоз печени и неалкогольный стеатогепатит. Болезни печени и желчевыводящих путей. Под ред. акад. РАМН проф.

В.Т. Ивашкина. 2-е изд. M.: Изд. дом «М-Вести», 2005. 205-16.
4. Метаболический синдром. Под ред. Г.Е. Ройтберга. М.: МЕД-прес-информ, 2007.
5. Beteridge DJ. The interplay of cardiovascular risk factors in the metabolic syndrom and type 2 diabetes. Eur Heart J (Suppl. G), 2004, 6: 3-7.
6. Корнеева О.Н., Драпкина О.М., Буеверов А.О., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени как проявление метаболического синдрома. Клинич. персп. гастроэнтерол., гепатол., 2005, 4: 24-7.
7. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. 2009: 7-40.
8. Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH. Gastrointestinal and liver disease. Saunders, 2002: 1375-1391.
9. Kono H, Rusyn I, Yin M. NADPH oxidase–derived free radicals are key oxidants in alcohol–induced liver disease. J Clin Invest, 2000, 106: 867.
10. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени. Consilium medicum, 2001, 3 (6): 256-260.
11. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G et al. Metformin in non-alcoholic steato hepatitis. Lancet, 2001, 358: 893-4.
12. Минушкин О.Н. Опыт терапии заболеваний печени эссенциальными фосфолипидами. Consilium medicum, Экстра выпуск. 2001: 9-11.
13. Подымова С.Д. Патогенетическая роль эссенциальных фосфолипидов в терапии алкогольной болезни печени. Consilium medicum, Экстра выпуск. 2001: 3-5.
14. Nahum Mendez-Sanchez, Marco Arrese et al. Current concepts in patho genesis of nonalcoholic fatty liver disease. Liver intern, 2007, 27 (4): 423-33.
15. Павлов Ч.С., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани. Матер. XII Рос. конф. «Гепатология сегодня». Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол., 2007, XVII (1): 90. Источник: Медицинский совет, № 13, 2014

Источник: remedium.ru

Алкогольное и токсическое поражение тканей печени

Смежные специальности: гастроэнтеролог, терапевт.

Адрес: Санкт-Петербург, ул.Академика лебедева, д.4/2.

Любому образованному человеку известно, что печень является крупнейшим фильтром нашего организма. Этот орган выполняет целый ряд весьма полезных функций, однако в контексте темы данной статьи мы остановимся именно на способности печени обезвреживать токсические продукты метаболизма.

Любое вредное вещество, которое попадает в наш организм, вместе с кровотоком поступает в главную фильтровальную станцию – печень, где происходит его детоксикация. При массивной атаке ядовитых веществ появляются симптомы интоксикации печени, а именно:

• тяжесть и болезненность в правом подреберье;
• гипертермия выше 38 градусов;
• мышечная и суставная боль; диспепсические расстройства;
• заторможенность, дрожание головы и конечностей;
• кровоподтеки и кровотечения;
• желтушный синдром.

Причиной возникновения вышеперечисленных симптомов является поражение гепатоцитов (печеночных клеток). В конечном итоге токсическое поражение печени приводит к гепатиту, жировой дегенерации тканей, циррозу и онкологическим новообразованиям. В этой статье мы подробно обсудим как местные, так и очаговые поражения печени, а также их наиболее распространенные формы.

Какие вещества вредны для печени?

Развернутый вариант списка едва ли поместится в одну полосу прокрутки, поэтому перечислим лишь основные группы токсических веществ:

• выхлопные газы (окись углерода);
• производственные выбросы;
• пищевые красители;
• консерванты;
• бытовые химикаты;
• нитраты и пестициды;
• алкоголь;
• фармакологические препараты.

Таким образом, алкогольное и токсическое поражение печени будут давать практически идентичную клиническую картину. Зачастую бывает очень трудно понять, какой фактор был первоочередным в этиологии, поскольку часто наблюдается одновременное воздействие на организм как вредных химических веществ, так и алкогольных напитков.

Признаки токсического поражения также могут быть обусловлены воздействием фармакологических препаратов. Лекарственная интоксикация печени вызывает жировое перерождение и разрастание соединительной ткани, как при алкогольном поражении.

Интоксикация печени лекарствами может быть спровоцирована приемом фосфорорганических соединений, а также любых препаратов, содержащих железо в больших количествах. Следует иметь в виду, что частый прием лекарственных средств, представленных в списке, повышает риск развития медикаментозной интоксикации печени:

1. антидепрессанты (адьювин, прозак, продеп, флуоксетин и т.д.);
2. антибиотики (ампиокс, супракс, цефорал, флемоксин);
3. гормональные препараты (антеовин, винстрол, ретаболил, метилтестостерон, тестэнат);
4. цитостатики (азатиоприн, дипин, метотрексат, миелосан);
5. нестероидные противовоспалительные средства (ибупрофен, ацетилсалициловая кислота, парацетмаол);
6. тиреотропные препараты (мерказолил, метизол, паратиреоидин);
7. диуретические препараты (фуросемид, торасемид, гидрохлортиазид);
8. препараты для лечения сахарного диабета (глимепирид, хлорпропамид, троглитазон, акарбоза, миглитол);
9. сульфаниламидные препараты (сульфадиметоксин, сульфален, сульфасалазин, сульфаэтидол, бисептол).

Скорость развития побочных эффектов при приеме лекарственных препаратов во многом зависит от их дозы, действующего вещества, возраста и пола пациента (женщины болеют чаще), а также способа введения лекарства в организм (энтеральный или парентеральный).

Отравление печени может быть обусловлено прямым воздействием токсического вещества или его метаболитов (соединений, образующихся в результате расщепления). Кроме того, печень может страдать вследствие аллергической реакции, которая провоцирует тканевое воспаление.

Практически аналогичная картина наблюдается при алкогольном поражении печени и ЖКТ. Этиловый спирт сам по себе способен повреждать гепатоциты, а при его расщеплении образуется крайне вредное вещество — ацетальдегид, которое не только токсично для печени, но обладает канцерогенными свойствами. Именно поэтому у хронических алкоголиков цирроз печени часто переходит в рак.

Симптомы токсического поражения печени

Рассмотрим характерные признаки, которые наблюдаются при интоксикации печени:

• снижение работоспособности, вялость и быстрая утомляемость. Пациента также может беспокоить ухудшение сна, раздражительность, невнимательность и даже приступы депрессии. При печеночном поражении начинают вырабатываться эндотоксины, которые вместе с кровотоком попадают в мозг, оказывая негативное воздействие на ЦНС;
• боли в правом подреберье. Этот симптом объясняется растяжением печеночной капсулы вследствие увеличения объема ткани железы. При нарушении оттока желчи могут возникать покалывающие боли, имеющие точечную локализацию;

Помните, что боль в правом подреберье вначале болезни может отсутствовать, из-за чего заболевание остается незамеченным.

Синдромы поражения печени

Не лишним будет упомянуть биохимические синдромы поражения печени. К таковым относятся:

Диагностика

В первую очередь врач анализирует анамнез жизни, акцентируя внимание на предшествующем приеме медикаментозных средств, наличии лекарственной аллергии, генетической предрасположенности, неправильном образе жизни, а также проживании в экологически неблагополучных регионах. Затем опрашивает жалобы пациента, чтобы сформировать для себя картину развития болезни.

После этого могут быть назначены следующие исследования:

• общий анализ крови (врача интересует уровень эритроцитов, гемоглобина – для оценки степени анемии, а также лейкоцитов и скорости оседания эритроцитов как верных признаков воспалительных процессов);
• биохимическое исследование крови (определяется уровень билирубина, а также таких печеночных ферментов, как щелочная фосфатаза, аспартатаминотранфераза, аланинаминотрансфераза);
• анализ крови на наличие фармакологических препаратов, а также их метаболитов, способных оказывать гепатотоксичное действие;
• визуализация печени при помощи таких методов, как УЗИ (ультразвуковое исследование), МРТ (магнитно-резонансная томография) и КТ (компьютерная томография);
• биопсия (забор ткани печени для гистологического исследования). Процедура болезненная, поэтому осуществляется под местным обезболиванием. Забор материала осуществляется под контролем УЗИ посредством иглы, которая вводится между ребрами пациента. По результатам гистологического исследования определяется структура печеночной ткани.

Лечение

Поражение печени может быть как очаговым, так и диффузным, когда поражается вся паренхима. Заметим, что диффузный патологический процесс протекает намного тяжелее. Замещение гепатоцитов фиброзной и жировой тканью существенно ограничивает нормальное функционирование органа.

Если не лечить начальную стадию патологии, развивается цирроз или рак, при котором может наблюдаться первичное или вторичное поражение печени вследствие метастазирования. Метастазы могут удаляться путем оперативного вмешательства.

Борьба с причиной

Если в процессе диагностики подтвердилось заболевание печени, пациента ждет длительный и довольно непростой процесс лечения. В первую очередь необходимо воздействовать на причину появления симптомов интоксикации. Иначе говоря, лечение должно быть этиологическим, то есть оказывать влияние на причину патологии.

Многие пациенты, которые предпочитают самолечение, борются только с клиническими симптомами поражения железы, забывая о причине болезни. Как нетрудно догадаться, такое лечение печени малоэффективно. Результатом такой терапии является временное облегчение общего состояния. Как только человек заканчивает прием лекарственных средств, которые уменьшали боль, тошноту и лихорадку, симптоматика постепенно возвращается.

Лечение печени должно в первую очередь устранить причину интоксикации. На фоне продолжающегося действия токсического фактора на восстановление печеночной структуры даже не стоит надеяться.

Токсическое поражение печени не удастся остановить, если человек будет продолжать работать на вредном производстве, пренебрегая защитными средствами, или злоупотреблять алкоголем.

Медикаментозная помощь

Токсическое поражение печени требует назначения таких групп препаратов:

• производные интерферона. Они применяются для лечения вирусных гепатитов. Их действие направлено на уничтожение вируса и укрепление иммунитета пациента;
• гепатопротекторы. Наиболее эффективными являются такие препараты, как Урсохол (защищает и восстанавливает клетки печени, обладает желчегонным свойством, растворяет конкременты в желчных протоках), Гептрал (защищает и восстанавливает клетки печени, обладает желчегонным свойством, устраняет интоксикацию печени и всего организма), Эссенциале (за счет действия фосфолипидов восстанавливаются клетки печени и нормализуются метаболические процессы);
• желчегонные препараты (Оксафенамид, Цикловалон, Аллохол) – назначаются для стимуляции оттока желчи;
• спазмалитики (Но-Шпа, Папаверин или Дуспаталин) – необходимы для снятия спазма сфинктеров желчных протоков и желчного пузыря, что позволяет предупредить застойные явления.

Перед назначением желчегонных средств врач должен убедиться в отсутствии конкрементов (камней в протоках), для чего назначается УЗИ. Такие препараты как Урсохол, Урсофальк или Урсосан способствуют их растворению, но для этого требуется довольно продолжительное применение.

Немаловажным моментом в лечении токсических поражений является снижение выраженности интоксикации организма. Для этого могут применяться инфузионные растворы, благодаря которым уменьшается концентрация ядов в кровеносном русле, ускоряется выведение токсических соединений и продуктов метаболизма. Для стимуляции диуреза назначаются мочегонные средства.

При этом очень важно не забывать о приеме препаратов калия и кальция – эти элементы выводятся из организма вместе с токсичными веществами, в связи с чем требуется их восполнение. С целью прекращения всасывания яда могут назначаться слабительные препараты, сорбенты, а также промывание желудка и клизмы.

Диетотерапия

Особая роль отводится диете №5, при которой из рациона исключается алкоголь, сладкие, жареные, копченые, жирные и острые блюда. Ограничения касаются сдобных изделий, жирной молочки и сладостей.

Основу рациона составляют отварные крупы, нежирное мясо, рыба и овощи. Среди вариантов приготовления следует отдать предпочтение отварным, перетертым, печеным и паровым блюдам.

Ежедневная калорийность не должна превышать 3000. Пациент должен принимать пищу небольшими порциями, до пяти раз в день.

Благодаря комплексной терапии и прекращению воздействия вредного фактора на организм, удается добиться стабилизации общего состояния и восстановления печеночной структуры.

Источник: cardio-v.ru

Глава 6. Алкогольная болезнь печени

Эпидемиология. Связь употребления алкоголя с развитием цирроза печени впервые установлена M. Baillie в 1793 г. Несмотря на открытие в последние десятилетия многообразных этиологических факторов поражения печени, по сегодняшний день одним из ведущих среди них остается алкоголь. По данным G.A. Zeldin и A.M.

Diehl, в 1988 г. среди умерших от цирроза, в 44% случаев причиной заболевания печени явился алкоголь. Следует учитывать, что не у всех лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, развивается поражение печени: среди данной группы частота выявления цирроза на вскрытии не превышает 10-15%, в то время как у 30% изменения печени вообще отсутствуют.

Критическая доза алкоголя. Большинство исследователей сходится во мнении, что риск поражения печени значительно увеличивается при употреблении более 80 г чистого этанола в день на протяжении не менее 5 лет. В то же время данная доза может рассматриваться как критическая, преимущественно по отношению к мужчинам. Для женщин, несмотря на очевидно большую чувствительность к алкоголю, подобные данные обычно не приводятся, хотя некоторые авторы указывают в качестве безопасной дозы 20 г этанола в день.

Развитие алкогольной болезни печени (АБП) не зависит от типа спиртных напитков, следовательно, при расчете суточной дозы алкоголя у конкретного больного необходимо учитывать только общую концентрацию этанола.

Постоянное употребление алкоголя наиболее опасно, поэтому риск АБП ниже у лиц, употребляющих спиртные напитки с перерывами не менее двух дней в неделю.

Термины “АБП” и “алкоголизм” не являются синонимами, последний применяется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. Более того, по данным A.D. Wodak и соавторов (1983 г), у большинства больных АБП наблюдается слабо выраженная зависимость от алкоголя. У них редко возникает тяжелый похмельный синдром, что позволяет им употреблять спиртные напитки в больших количествах на протяжении многих лет.

Факторы, способствующие развитию АБП. Пол. Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что в определенной степени можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы слизистой оболочки желудка, что обусловливает более активный печеночный метаболизм этанола.

Генетический полиморфизм метаболизирующих этанол ферментов. (см. ниже).

Питание. Этанол нарушает кишечную абсорбцию и депонирование питательных веществ, а также приводит к снижению аппетита за счет высокой собственной калорийности. В результате возникает хронический дефицит белка, витаминов и минералов.

Инфекция гепатотропными вирусами. Инфицирование вирусами гепатитов В и С, нередко наблюдающееся у лиц, злоупотребляющих алкоголем, ведет к прогрессированию поражения печени.

Токсичность ксенобиотиков. (см. ниже)

Метаболизм алкоголя. Основным местом метаболизма этанола является печень. До 85% этанола окисляется цитозольным ферментом алкогольдегидрогеназой (АДГ) до ацетальдегида.

1. С2Н5ОН + НАД + СН3СНО + НАД·Н + Н +
Этанол	Ацетальдегид

Ацетальдегид, в свою очередь, при помощи митохондриального фермента альдегидегидрогеназы (АлДГ) подвергается дальнейшему окислению до ацетата через стадию ацетил-СоА.

АлДГ
2. С2Н4О + НАД + СН3СООН + НАД·Н + Н +
Ацетальдегид	Ацетат

В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), который, присоединяя протон, восстанавливается до НАД·Н.

Различия в скорости элиминации алкоголя в значительной мере обусловлены генетическим полиморфизмом ферментных систем. АДГ кодируется пятью различными локусами на хромосоме 4. Преобладание наиболее активного изофермента АДГ 2, чаще всего встречающееся у представителей монголоидной расы, обусловливает повышенную чувствительность к спиртным напиткам, проявляющуюся тахикардией, потливостью, гиперемией лица. В случае продолжения употребления алкоголя риск развития поражения печени у них выше вследствие усиленного образования ацетальдегида.

АлДГ кодируется четырьмя локусами на четырех различных хромосомах. У 50% китайцев и японцев основной изофермент АлДГ 2 находится в неактивном состоянии, что служит причиной накопления ацетальдегида и повышения риска поражения печени.

Около 10-15% этанола метаболизируется в микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума микросомальной этанол-окислительной системой (МЭОС). Входящий в систему цитохром Р450 2Е1 участвует в метаболизме не только алкоголя, но и ряда лекарственных препаратов, в том числе парацетамола (ацетаминофена). При повышении нагрузки МЭОС проявляет свойства самоиндукции, что в значительной степени обусловливает повышение толерантности к алкоголю на определенном этапе хронического злоупотребления спиртными напитками. Усиленная работа МЭОС ведет к повышенному образованию токсичных метаболитов лекарств, что может явиться причиной поражения печени при применении даже терапевтических доз медикаментов.

Роль каталазной системы, локализованной в пероксисомах цитоплазмы и митохондриях, в метаболизме этанола у человека незначительна.

Патогенез. Токсическое действие ацетальдегида. Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием АлДГ и МЭОС, обусловливает значительную часть токсических эффектов этанола. Основными из них являются:

• усиление перекисного окисления липидов,
• нарушение электронно-транспортной цепи в митохондриях,
• подавление репарации ДНК,
• нарушение функции микротрубочек,
• образование комплексов с белками,
• стимуляция продукции супероксида нейтрофилами,
• активация комплемента,
• стимуляция синтеза коллагена.

Одним из важнейших гепатотоксических эффектов ацетальдегида, проявляющегося в результате усиления перекисного окисления липидов и формирования стойких комплексных соединений с белками, является нарушение функции основного структурного компонента клеточных мембран — фосфолипидов. Это ведет к повышению проницаемости мембран, нарушению трансмембранного транспорта, изменениям функционирования клеточных рецепторов и мембраносвязанных ферментов.

Образование ацетальдегид-белковых комплексов нарушает полимеризацию тубулина микротрубочек, что находит отражение в патоморфологическом феномене, носящим название алкогольного гиалина или телец Мэллори. Ввиду того, что микротрубочки участвуют во внутриклеточном транспорте и секреции белков, нарушение их функции ведет к задержке белков и воды с формированием баллонной дистрофии гепатоцитов.

На экспериментальных моделях показано, что подавление репарации ДНК при хроническом употреблении этанола ведет к усилению апоптоза — программированной смерти клеток.

Нарушение липидного обмена. Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД + и увеличение соотношения НАД·Н/НАД. Это приводит к сдвигу вправо реакции:

Дегидроксиацетонфосфат + НАД·Н + Н + глицеро-3-фосфат + НАД +

Последствием повышенного синтеза глицеро-3-фосфата является усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицеридов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Наряду с этим, нарастание концентрации НАД·Н сопровождается снижением скорости b -окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.

Нарушение функции митохондрий. Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что, в свою очередь, приводит к уменьшению синтеза АТФ. В роли непосредственных “виновников” указанных нарушений выступают ацетальдегид и жирные кислоты. Развитие микровезикулярного стеатоза печени, представляющего собой одно из наиболее тяжелых осложнений АБП, связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.

Повышение клеточного редокс-потенциала. Увеличение соотношения НАД·Н/НАД ведет к повышенному синтезу лактата из пирувата, что обусловливает развитие лактат-ацидоза, наиболее резко выраженного при тяжелых формах острого алкогольного гепатита.

Гипоксия и фиброз. Высокая потребность гепатоцитов в кислороде обусловливает прогрессирующее уменьшение его концентрации в печеночной дольке от зоны 1 (окружение портальной венулы и печеночной артериолы) к зоне 3 (окружение центральной вены). Следовательно, гепатоциты, локализованные в зоне 3, наиболее подвержены последствиям гипоксии — некрозу. Более того, максимальное количество цитохрома Р450 2Е1, в составе МЭОС участвующего метаболизме этанола, обнаруживается именно в зоне 3.

Механизмы этанол-индуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важным звеном фиброгенеза является активация при гипоксии цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста бета (ТФР b ,TGF b ). Происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3-го типа. Другим стимулятором коллагенообразования являются продукты перекисного окисления липидов.

Участие гуморальных механизмов проявляется в первую очередь в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и в отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам).

Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом. CD4 и CD8 — лимфоциты обнаруживаются также в воспалительных инфильтратах в ткани печени, наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней в данном случае, по-видимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегид-белковых комплексов в биоптатах печени с показателями активности заболевания.

У больных АБП выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1(ИЛ-1), ИЛ-2, ИЛ-6, тумор-некротизирующего фактора альфа (ТНФ- a ), которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ТНФ- a и ИЛ-8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите.

На стадии цирроза, в качестве мощного стимулятора перечисленных цитокинов, присоединяется бактериальный эндотоксин. Его проникновение в избыточных количествах в системную циркуляцию обусловлено повышенной проницаемостью кишечной стенки.

Морфология. Жировая дистрофия (стеатоз печени). Жировые включения локализуются преимущественно в гепатоцитах 2 и 3 зон печеночного ацинуса, в более тяжелых случаях капли жира распределяются в ткани печени диффузно (рис. 6.1). В большинстве случаев включения имеют крупные размеры (крупнокапельное ожирение или макровезикулярный стеатоз).

Микровезикулярный стеатоз (мелкокапельное ожирение) ассоциирован с повреждением митохондрий, поэтому наблюдается уменьшение количества митохондриальной ДНК в гепатоцитах.

Рис. 6.1. Жировой гепатоз (биоптат печени, окраска г/э, х200). Диффузная крупнокапельная дистрофия гепатоцитов

Алкогольный гепатит. При развернутой картине острого алкогольного гепатита гепатоциты находятся в состоянии баллонной и жировой дистрофии; практически обязательное присутствие последней послужило поводом для введения термина “алкогольный стеатогепатит” (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Алкогольная болезнь печени (биоптат печени, окраска г/э, х200). Алкогольный гепатит на фоне диффузного крупнокапельного ожирения гепатоцитов. Фиброз

В цитоплазме гепатоцитов выявляется алкогольный гиалин (тельца Мэллори), который представляет собой эозинофильные включения, состоящие из конденсированных промежуточных микрофиламентов цитоскелета. Тельца Мэллори характерны для алкогольного поражения печени, однако, также могут встречаться при ПБЦ, болезни Вильсона-Коновалова, раке печени и т.д.

Имеется в той или иной степени выраженный перивенулярный и перисинусоидальный фиброз преимущественно вокруг центральных вен, очаговая инфильтрация долек нейтрофилами с некрозом гепатоцитов в зоне инфильтрации. В различной степени выраженные фиброзные изменения и воспалительная клеточная инфильтрация наблюдаются также в портальных трактах.

Цирроз печени. В начальной стадии цирроз обычно микронодулярный. Формирование узлов происходит относительно медленно вследствие ингибирующего действия алкоголя на регенерацию печени. В ряде случаев выраженного воспаления не наблюдается, что позволяет предположить возможность развития цирроза через стадию перицеллюлярного и септального фиброза (рис. 6.3).

Рис. 6.3. Алкогольный монолобулярный цирроз печени (секционный случай, окраска г/э, х200). Ложная долька, окруженная прослойкой фиброзной ткани

На поздних стадиях цирроз нередко приобретает черты макронодулярного, что ассоциировано с повышением риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).

• Клиническая картина при АБП
• Диагностика и лечение АБП

Источник: www.rlsnet.ru