Представлено обоснование и доказана эффективность длительной профилактической противовирусной терапии с применением Валавира (500 мг в сутки на протяжении 3-6 месяцев) у 86 больных с рецидивирующим течением простого герпеса на фоне различной сопутствующей патологии, в том числе ВИЧ-ассоциированной.
простой герпес, рецидивирующее течение, профилактическая противовирусная терапия, Валавир, эффективность.
Рецидивирующее течение простого герпеса , особенно генитальной или аноректальной локализации, представляет серьезную как медицинскую, так и психосоциальную проблему, существенно ухудшая качество жизни пациента [1]. Не менее важное значение имеет и то, что активные проявления герпеса сопровождаются нарушением целостности защитного кожно-слизистого барьера, являются входными воротами для патогенных агентов, в том числе ВИЧ, а при наличии ВИЧ-позитивного статуса и вирусемии служат дополнительным фактором инфицирования лиц ближнего окружения.
Трудно прогнозируемая частота рецидивирования герпеса, не всегда адекватный подход к назначению противовирусных средств из-за недопонимания их места в лечении герпесвирусной инфекции (ГВИ) и, главное, нереалистические ожидания от терапии нередко обусловливают развитие пессимизма у врачей и психоэмоциональные нарушения у пациентов, вплоть до тяжелых депрессивных состояний и склонности к суициду [2, 3].
Валацикловир и Ацикловир в чем разница — что лучше, цена
Среди существующих подходов к лечению герпесвирусных дерматозов выделяют 2 основных: купирование клинических манифестаций инфекции и вторичную профилактику, направленную на уменьшение частоты рецидивов и/или предупреждение их развития в определенный период времени или в связи с определенными обстоятельствами [4].
Традиционно с целью противовирусного воздействия используют 3 основных направления терапии: этиотропную химиотерапию, иммунокорригирующую терапию и вакцинотерапию [3]. Методами доказательной медицины в настоящее время показана эффективность только этиотропной химиотерапии (препараты ацикловира, валацикловира, фамвира и др.), которую назначают короткими курсами при манифестных проявлениях болезни и длительными многомесячными курсами с целью вторичной профилактики (профилактическая противовирусная или вируссупрессивная терапия) [4, 5]. И если эффективности лечения манифестных проявлений ГВИ посвящены многочисленные публикации, то опыт длительной профилактической терапии отражен лишь в немногочисленных статьях и на небольшом количестве клинических наблюдений [4, 6]. В то же время длительный прием любых медикаментозных средств у практикующего врача вызывает следующие вопросы: переносимость и безопасность терапии, клиническая эффективность и изменение течения дерматоза после прекращения лечения (влияние на частоту рецидивов, степень их выраженности и др.).
В связи с этим целью нашей работы было представить опыт длительной профилактической противовирусной терапии больных с рецидивирующим течением простого герпеса, в том числе при сочетании с папилломавирусной инфекцией, микст-вирусном инфицировании, а также у ВИЧ-позитивных лиц.
Герпес не лечится
Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 86 больных (35 мужчин и 51 женщина в возрасте от 19 до 56 лет) с рецидивирующим течением простого герпеса, в том числе генитального — 37 человек, назолабиального — 39, с локализацией в области ягодиц — 10.
Все пациенты подвергались общеклиническому (общий анализ крови развернутый, мочи, на сахар), биохимическому (билирубин, трансаминазы, креатинин, мочевина, серомукоид, С-реактивный белок) и инструментальному (УЗИ печени, почек, щитовидной и поджелудочной желез, органов малого таза у женщин, предстательной железы — у мужчин, флюорография легких) обследованию. Проводили исследования на ВИЧ, сифилис и на урогенитальные инфекции (гонорею, трихомонады, хламидии, уреаплазмы), с использованием бактериоскопических, бактериологических и методов иммуноферментного анализа с соответствующими тест-системами по стандартным методикам [3]. Исследовали кал на дисбактериоз, иммунологическими методами определяли наличие антител (IgM, IgG) к простому герпесу типа 1 и 2, цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна — Барр, вирусному гепатиту В и С. Всех больных тщательно осматривали на наличие дерматозов, обусловленных папилломавирусной инфекцией: остроконечные кондиломы, бородавки (плоские, обыкновенные), папилломы, а также на контагиозный моллюск.
В зависимости от ВИЧ-статуса все больные были разделены на 2 группы: первая группа — 48 (55,8 %) больных, серонегативные по ВИЧ; вторая группа — 38 (44,2 %) больных, ВИЧ-позитивные.
Профилактическую противовирусную терапию проводили препаратом валацикловира — Валавиром в дозе 500 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 1 месяца — 30 больным, 3 месяцев — 26 лицам, 6 месяцев — 18 пациентам, 12 месяцев — 12 больным.
Оценивали ближайшие результаты лечения (переносимость препарата, динамику общеклинических и биохимических анализов) и отдаленные (частоту рецидивов, степень их выраженности).
Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием компьютерного вариационного, корреляционного анализов, одно- и многофакторного дисперсионного анализов (программы Excel и Statistica).
Результаты и их обсуждение
При анализе клинических особенностей простого герпеса в наших наблюдениях отмечено, что 84 (97,7 %) больных были активного репродуктивного возраста (19–49 лет). При оценке особенностей течения дерматоза установлено, что тяжелое течение герпеса (более 6 рецидивов в год) было у 35 (40,7 %) больных, в том числе у 6 женщин в течение последнего года были ежемесячные обострения, связанные с началом менструального цикла; у 15 больных — 9–10 рецидивов в течение последних 2 лет, у 14 больных — 7–8 рецидивов в год. У 31 (36 %) больного было среднетяжелое течение (4–6 рецидивов в год), у 20 (23,3 %) больных — легкое течение (не более 3 рецидивов в год за последние 2 года).
По результатам комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования, у 46 (53,5 %) больных выявлена хроническая урогенитальная инфекция, в том числе у 10 больных — смешанная хламидийно-уреаплазменная, у 12 — уреаплазменно-кандидозная инфекция, у 24 — кандидозная. У 67 (77,9 %) больных выявлено микст-вирусное инфицирование, в том числе обусловленное цитомегаловирусом и вирусом Эпштейна — Барр — у 34 (39,5 %) человек; вирусный гепатит С обнаружен у 8 (9,3 %).
ВИЧ-позитивный статус подтвержден у 38 (44,2 %) больных. Дисбактериоз кишечника был у 22 (61,1 %) из 36 обследованных больных. Дисгормональные расстройства (фибромиомы матки, мастопатии) обнаружены у 11 (35,5 %) из 31 обследованной женщины. Таким образом, у каждого из 86 обследованных больных были выявлены инфекционные процессы и/или эндокринные нарушения, протекавшие торпидно или бессимптомно, но требовавшие соответствующей лечебной коррекции.
У 49 (57 %) из 86 больных, в основном с тяжелым и среднетяжелым течением, рецидивы герпеса сопровождались выраженным депрессивным состоянием, психологическими проблемами, что и подтолкнуло к принятию решения о применении длительной профилактической противовирусной терапии. 37 (43 %) больных профилактическую противовирусную терапию получили в связи с планируемыми инвазивными, в том числе косметологическими манипуляциями.
Перед началом профилактической противовирусной терапии по показаниям было проведено лечение сопутствующей патологии, а также все пациенты получили медицинское консультирование, целью которого было формирование у больного осознанного выбора предлагаемой лечебной тактики и реалистических ожиданий результатов терапии. Результаты наших наблюдений полностью совпадают с исследованиями других авторов в том, что достаточная часть больных рецидивирующими формами простого герпеса, особенно генитального и аноректального, готовы получать длительную противовирусную терапию независимо от частоты и тяжести рецидивов при условии одноразового приема препарата в день [6]. Это послужило одним из факторов выбора препарата из группы валацикловиров, которые выпускаются в форме таблеток 500 мг, — Валавира.
Валавир получали по 500 мг 1 раз в день в течение 1 месяца 30 больных в связи с предстоящими инвазивными косметологическими вмешательствами (пирсингом, татуажем, мезотерапией, фотоэпиляцией) и дерматологическими процедурами (эксцизией радиоволновой терапией подошвенных и обыкновенных бородавок, контагиозного моллюска и др.) [2]. Ранее эти пациенты отмечали обострения простого герпеса после аналогичных вмешательств.
26 больных получали Валавир в течение 3 месяцев, 18 больных — 6 месяцев и лишь 12 — в течение года. Переносимость лечения у всех больных была удовлетворительной, мониторинг общеклинических и биохимических анализов в процессе лечения не выявил изменений, требующих отмены препарата. В процессе лечения ни у одного из 86 больных, в том числе 44,2 % ВИЧ-позитивных лиц, не было обострений простого герпеса. У 2 пациентов с рецидивирующим назолабиальным герпесом, среднетяжелым течением и вирусассоциированной многоформной экссудативной эритемой в течение 6-месячной терапии трижды появлялись предвестники обострения в виде субъективных ощущений легкого локального дискомфорта, в связи с чем доза препарата была увеличена до
1000 мг/сутки в течение 3 дней; все симптомы исчезали на 2-й день приема такой дозы.
При анализе отдаленных (до 2 лет) результатов лечения снижение частоты рецидивов отмечено у 84 (97,6 %) больных. Из 35 больных с тяжелым течением ГВИ (более 6 рецидивов в год) у 31 (88,5 %) число рецидивов уменьшилось до 1–3 в год, у 4 мужчин с ВИЧ-позитивным статусом — до 4–5 рецидивов в год. У 19 (22,1 %) больных в течение 2 лет наблюдения рецидивов не отмечено.
В 3 наблюдениях частота рецидивов после окончания 6-месячной терапии существенно не изменилась, совпадая с началом менструального цикла (ВИЧ-позитивный больной 38 лет, в стадии СПИД-ассоциированного комплекса; больная 46 лет с генитальным герпесом, ВИЧ-негативная, и больная 36 лет с простым герпесом в области ягодиц, ВИЧ-позитивная, в стадии БН). При последующем динамическом клиническом наблюдении у 2 больных было выявлено прогрессирующее течение фибромиомы матки и эндометриоза. После хирургического их лечения (по медицинским показаниям) рецидивов герпеса в течение 8 месяцев наблюдения не отмечено.
Длительная профилактическая противовирусная терапия целесообразна не только при тяжелом течении ГВИ. Иммунологическими исследованиями показано, что при недифференцированном типе иммунопатогенеза простого герпеса, сопровождающегося преобладанием активности В-клеточного звена иммунитета с превалированием продукции интерлейкина-4, и при вторичном иммунодефиците с депрессией цитокинового профиля и снижением количества иммунокомпетентных клеток эта терапия становится единственно возможной [5]. Отсутствие «атак» вируса простого герпеса способствует восстановлению полноценного функционирования иммунокомпетентных клеток, что, в свою очередь, позволяет восстановить органу-мишени (коже, слизистой) иммунобиологический контроль за латентным вирусом [5].
Таким образом, анализ ближайших и отдаленных результатов длительной противовирусной профилактической терапии позволяет сделать следующие выводы :
Клинико-лабораторное и инструментальное обследование 86 больных с рецидивирующим течением простого герпеса, том числе 38 (44,2 %) ВИЧ-позитивных лиц, выявило инфекционные процессы (сопутствующую урогенитальную инфекцию — у 53,5 % больных, гепатит С — у 9,3 %; инфицирование цитомегаловирусом и/или вирусом Эпштейна — Барр — у 39,5 %; папилломавирусную инфекцию — у 46,5 %; вирус контагиозного моллюска — у 9,3 %) и/или эндокринные нарушения (фибромиомы и мастопатии — у 35,5 % обследованных женщин), протекавшие торпидно или бессимптомно, но требовавшие соответствующей лечебной коррекции.
Результаты наших наблюдений подтверждают клиническую эффективность и хорошую переносимость длительной профилактической противовирусной терапии Валавиром (500 мг/сутки в течение 3–12 месяцев), в том числе у ВИЧ-позитивных пациентов.
Режим профилактической противовирусной терапии препаратами группы валацикловира (Валавир 500 мг — одна таблетка в сутки) удобен для пациента, в том числе при длительном (3 и более месяца) применении.
Длительная противовирусная профилактическая терапия позволяет контролировать течение герпетической инфекции во время ее проведения и в последующем способствует уменьшению частоты и степени выраженности рецидивов герпеса, удлинению продолжительности ремиссий.
Литература
1. Гомберг М.А., Талдыбаева Г.Б., Ковалык В.П. Генитальный герпес: контроль инфекции как цель терапии // Рос. журн. кожных и венерических болезней. — 2006. — № 2. — С. 55-58.
2. Дидковский Н.А., Малашенкова И.К., Сарсания Ж.Ш.
и др. Актуальные вопросы тяжелой герпетической инфекции у взрослых // Лечащий врач. — 2006. — № 9. — С. 8-12.
3. Козорез Е.И., Жаворонок С.В., Падуто Д.С. и др. Оппортунистические заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов, аттестованных в Светлогорске в 1996 году // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2008. — № 3. — С. 44-48.
3. Мавров И.И. Половые болезни. — Тернополь: Укрмедкнига, 2005. — 714 с.
4. Рекомендации по лечению герпеса половых органов/Рекомендации Международного форума по проблемам лечения герпеса // Здоровье женщины. — 2006. — № 3/27. — С. 167-170.
5. Халдин А.А., Самгин А.А., Халдина М.В. Оптимизация тактики этиотропной терапии герпес-вирусных дерматозов и их осложнений // Вестн. дерматол. и венерол. — 2005. —
№ 5. — С. 38-41.
6. Шульженко А.Е., Викулов Г.Х., Тутушкина Т.В. Герпетические инфекции — настоящее и будущее // Трудный пациент. — 2003. — № 4, Т. 1. — С. 6-15.
Источник: www.eurolab-portal.ru
Валвир Таблетки покрытые пленочной оболочкой 1000 мг 7 шт ➤ инструкция по применению
1 таблетка содержит: действующее вещество: валацикловира гидрохлорида гидрат 611 70 мг или 1223 40 мг соответствующий валацикловиру 500 мг или 1000 мг вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 59 60/119 20 мг повидон-К30 24 50/49 00 мг магния стеарат 4 20/8 40 мг пленочное покрытие: Опадрай белый Y-5-7068 (гипромеллоза 3сР 7 35/14 70 мг гипролоза 6 30/12 60 мг титана диоксид 4 20/8 40 мг макрогол/ПЭГ 400 2 10/4 20 мг гипромеллоза 50сР 1 05/2 10 мг) – 21 00/42 00 мг.
Фармакологический эффект
Фармакодинамика Механизм действия Валацикловир является противовирусным средством представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина). В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы.
Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса (ВПГ) типов 1 и 2 варицелла-зостер вируса (ВЗВ) (Varicella zoster virus) цитомегаловируса (ЦМВ) вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и вируса герпеса человека типа 6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму — ацикловиртрифосфат. Первая стадия фосфорилирования требует активности вирус-специфических ферментов.
Для ВПГ ВЗВ и ВЭБ таким ферментом является вирусная тимидинкиназа которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL97.
Эта необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами.
Ацикловиртрифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и будучи аналогом нуклеозида встраивается в вирусную ДНК что приводит к облигатному разрыву цепи прекращению синтеза ДНК и следовательно к блокированию репликации вируса. Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина.
В редких случаях снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
По результатам обширного исследования штаммов ВПГ и ВЗВ отобранных у пациентов получавших терапию ацикловиром или применявших его в целях профилактики установлено что вирусы с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко но могут быть обнаружены в редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета например реципиентов трансплантата костного мозга или органа пациентов получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований и у ВИЧ-инфицированных. Валацикловир способствует купированию болевого синдрома: уменьшает его продолжительность и сокращает процент больных с болями вызванными опоясывающим герпесом включая острую постгерпетическую невралгию.
Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта быстро и почти полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение вероятно осуществляется ферментом печени валацикловиргидралазой. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54% и не снижается от приема пищи.
Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень всасывания уменьшаются с увеличением дозы приводя к менее пропорциональному увеличению максимальной концентрации в плазме крови (Сmaх) по сравнению с терапевтическим диапазоном доз и снижению биодоступности при дозах выше 500 мг.
Результаты оценки фармакокинетики ацикловира при приеме однократных доз валацикловира от 250 мг до 2000 мг здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени Фармакокинетические параметры ацикловира 250 мг (N=15) 500 мг (N=15) 1000 мг (N=15) 2000 мг (N=8) Cmax мкмоль/л 9 78±1 71 15 0±4 23 23 1±8 53 36 9±6 36 мкг/мл 2 20±0 38 3 37±0 95 5 20±1 92 8 30±1 43 Tmax часы (ч) 0 75 (0 75-1 5) 1 0 (0 75-2 5) 2 0 (0 75-3 0) 2 0 (1 5-3 0) AUC ч×мкмоль/л 24 4±3 65 49 3±7 77 83 9±20 1 131±28 3 ч×мкг/мл 5 50±0 82 11 1±1 75 18 9±4 51 29 5±6 36 Cmax — максимальная концентрация в плазме крови Tmax — время до достижения максимальной концентрации в плазме крови AUC — площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время. Значения Сmах и AUC отражают среднее стандартное отклонение.
Значения для Тmах отражают медианное значение и диапазон значений. Максимальная концентрация валацикловира в плазме крови составляет лишь 4% от концентрации ацикловира медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата. Через 3 ч после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже.
Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. ВЗВ и ВПГ значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь. Распределение Степень связывания валацикловира с белками плазмы крови очень низкая (15%).
Степень проникновения в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) определяется как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови и составляет около 25% для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира (8-OH-ACV) около 2 5% для метаболита 9-(карбоксиметокси)метил-гуанина (CMMG). Метаболизм После приема внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пресистемного метаболизма в кишечнике и/или печеночного метаболизма.
Ацикловир превращается в малые метаболиты: CMMG под воздействием этилового спирта и альдегиддегидрогеназы 8-ОН-ACV под воздействием альдегидоксидазы. Примерно 88% от общего совокупного воздействия на плазму крови приходится на ацикловир 11% — CMMG и 1% — на 8-OH-ACV. Валацикловир и ацикловир не метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450.
Выведение У пациентов с нормальной функцией почек полувыведения ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного приема валацикловира составляет около 3 ч. Менее 1% от принятой дозы валацикловира выводится почками в неизмененном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80% от принятой дозы) и метаболита ацикловира — CMMG.
Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек. Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний T1/2 ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 ч по сравнению с примерно 3 ч при нормальной функции почек. Экспозиция ацикловира и его метаболитов CMMG и 8-OH-ACV в плазме крови и ЦСЖ оценивались в стабильном состоянии после многократного приема валацикловира у 6 пациентов с нормальной функцией почек (средний клиренс креатинина 111 мл/мин диапазон 91-144 мл/мин) получавших 2000 мг каждые 6 ч и у 3 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (средний клиренс креатинина 26 мл/мин диапазон 17-31 мл/мин) получавших 1500 мг каждые 12 ч. При тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови так же как и в ЦСЖ концентрации ацикловира CMMG и 8-OH-ACV были в 2 4 и 5-6 раз выше соответственно.
Не было различия в степени проникновения ацикловира в ЦСЖ (определялась как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови) CMMG или 8-GH-ACV между двумя популяциями с тяжелой степенью почечной недостаточности и нормальной функцией почек. Пациенты с нарушением функции печени Фармакокинетические данные показывают что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир но не степень данного превращения.
Период полувыведения ацикловира не зависит от функции печени. Беременность В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1000 мг в сутки которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1200 мг в сутки. ВИЧ-инфекция У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровыми добровольцами. Трансплантация органов Максимальная концентрация ацикловира у пациентов после трансплантации органов получавших 2000 мг валацикловира 4 раза/сут была сопоставима или выше максимальной концентрации наблюдаемой у здоровых добровольцев получавших такую же дозу. Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.
Фармакокинетика
Всасывание После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта быстро и почти полностью превращаясь в ацикловир и валин. Это превращение вероятно осуществляется ферментом печени валацикловиргидралазой. При приеме валацикловира в дозе от 1000 мг биодоступность ацикловира составляет 54% и не снижается от приема пищи.
Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень всасывания уменьшаются с увеличением дозы приводя к менее пропорциональному увеличению максимальной концентрации в плазме крови (Сmaх) по сравнению с терапевтическим диапазоном доз и снижению биодоступности при дозах выше 500 мг.Максимальная концентрация валацикловира в плазме крови составляет лишь 4% от концентрации ацикловира медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата.
Через 3 ч после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже. Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. ВЗВ и ВПГ значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь.
Распределение Степень связывания валацикловира с белками плазмы крови очень низкая (15%). Степень проникновения в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) определяется как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови и составляет около 25% для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира (8-OH-ACV) около 2 5% для метаболита 9-(карбоксиметокси)метил-гуанина (CMMG).
Метаболизм После приема внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пресистемного метаболизма в кишечнике и/или печеночного метаболизма. Ацикловир превращается в малые метаболиты: CMMG под воздействием этилового спирта и альдегиддегидрогеназы 8-ОН-ACV под воздействием альдегидоксидазы.
Примерно 88% от общего совокупного воздействия на плазму крови приходится на ацикловир 11% — CMMG и 1% — на 8-OH-ACV. Валацикловир и ацикловир не метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450.
Выведение У пациентов с нормальной функцией почек полувыведения ацикловира из плазмы крови после однократного или многократного приема валацикловира составляет около 3 ч. Менее 1% от принятой дозы валацикловира выводится почками в неизмененном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80% от принятой дозы) и метаболита ацикловира — CMMG.
Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек. Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний T1/2 ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 ч по сравнению с примерно 3 ч при нормальной функции почек. Экспозиция ацикловира и его метаболитов CMMG и 8-OH-ACV в плазме крови и ЦСЖ оценивались в стабильном состоянии после многократного приема валацикловира у 6 пациентов с нормальной функцией почек (средний клиренс креатинина 111 мл/мин диапазон 91-144 мл/мин) получавших 2000 мг каждые 6 ч и у 3 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (средний клиренс креатинина 26 мл/мин диапазон 17-31 мл/мин) получавших 1500 мг каждые 12 ч. При тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови так же как и в ЦСЖ концентрации ацикловира CMMG и 8-OH-ACV были в 2 4 и 5-6 раз выше соответственно.
Не было различия в степени проникновения ацикловира в ЦСЖ (определялась как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови) CMMG или 8-GH-ACV между двумя популяциями с тяжелой степенью почечной недостаточности и нормальной функцией почек. Пациенты с нарушением функции печени Фармакокинетические данные показывают что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир но не степень данного превращения.
Период полувыведения ацикловира не зависит от функции печени. Беременность В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1000 мг в сутки которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1200 мг в сутки. ВИЧ-инфекция У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1000 мг или 2000 мг валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровыми добровольцами. Трансплантация органов Максимальная концентрация ацикловира у пациентов после трансплантации органов получавших 2000 мг валацикловира 4 раза/сут была сопоставима или выше максимальной концентрации наблюдаемой у здоровых добровольцев получавших такую же дозу. Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.
Показания
Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет лечение инфекций кожи и слизистых оболочек вызванных ВПГ включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis) а также лабиальный герпес (Herpes labialis) профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек вызванных ВПГ включая генитальный герпес в том числе у взрослых с иммунодефицитом профилактика инфекций вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ) и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов. Взрослые лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса.
Противопоказания
повышенная чувствительность к валацикловиру ацикловиру и любому другому компоненту входящему в состав препарата детский возраст до 12 лет детский возраст до 18 лет при лечении опоясывающего герпеса и офтальмического опоясывающего герпеса.
Источник: gorzdrav.org
Валвир (Valvir) инструкция по применению
Основано на официальной инструкции по применению препарата, утверждено компанией-производителем и подготовлено для печатного издания справочника Видаль 2019 года.
Дата обновления: 2019.02.22
- Форма выпуска, упаковка и состав
- Клинико-фармакологич. группа
- Фармако-терапевтическая группа
- Фармакологическое действие
- Фармакокинетика
- Показания препарата
- Режим дозирования
- Побочное действие
- Противопоказания к применению
- Особые указания
- Передозировка
- Лекарственное взаимодействие
- Условия отпуска из аптек
- Условия хранения
- Срок годности
- Контакты для обращений
Владелец регистрационного удостоверения:
Произведено:
Контакты для обращений:
Код ATX: J05AB11 (Валацикловир)
Активное вещество: валацикловир (valaciclovir)
Rec.INN зарегистрированное ВОЗ
Лекарственные формы
Таб., покр. пленочной оболочкой, 500 мг: 10 или 42 шт.
Таб., покр. пленочной оболочкой, 1000 мг: 7 или 28 шт.
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Валвир
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с маркировкой «VC2» с одной стороны.
| 1 таб. | |
| валацикловира гидрохлорида гидрат | 611.7 мг, |
| что соответствует содержанию валацикловира | 500 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 59.6 мг, повидон-К30 — 24.5 мг, магния стеарат — 4.2 мг.
Состав пленочного покрытия: опадрай белый Y-5-7068 (гипромеллоза 3cP — 7.35 мг, гипролоза — 6.3 мг, титана диоксид — 4.2 мг, макрогол/ПЭГ 400 — 2.1 мг, гипромеллоза 50cP — 1.05 мг) — 21 мг.
10 шт. — блистеры из ПВХ/алюминиевой фольги (1) — пачки картонные.
14 шт. — блистеры из ПВХ/алюминиевой фольги (3) — пачки картонные.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, овальные, двояковыпуклые, с маркировкой «VC3» с одной стороны.
| 1 таб. | |
| валацикловира гидрохлорида гидрат | 1223.4 мг, |
| что соответствует содержанию валацикловира | 1000 мг |
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 119.2 мг, повидон-К30 — 49 мг, магния стеарат — 8.4 мг.
Состав пленочного покрытия: опадрай белый Y-5-7068 (гипромеллоза 3cP — 14.7 мг, гипролоза — 12.6 мг, титана диоксид — 8.4 мг, макрогол/ПЭГ 400 — 4.2 мг, гипромеллоза 50cP — 2.1 мг) — 42 мг.
7 шт. — блистеры из ПВХ/алюминиевой фольги (1) — пачки картонные.
7 шт. — блистеры из ПВХ/алюминиевой фольги (4) — пачки картонные.
Клинико-фармакологическая группа: Противовирусный препарат
Фармако-терапевтическая группа: Противовирусное средство
Фармакологическое действие
Валацикловир является противовирусным средством, представляет собой L-валиновый сложный эфир ацикловира. Ацикловир является аналогом пуринового нуклеозида (гуанина).
В организме человека валацикловир быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин предположительно под воздействием фермента валацикловиргидролазы.
Ацикловир in vitro обладает специфической ингибирующей активностью в отношении вирусов Herpes simplex типов 1 и 2, Varicella zoster и Эпштейна-Барр, цитомегаловируса и вируса герпеса человека типа 6. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму ацикловиртрифосфат.
Первая стадия фосфорилирования происходит при участии вирусоспецифических ферментов. Для вирусов Herpes simplex, Varicella zoster и Эпштейна-Барр таким ферментом является вирусная тимидинкиназа, которая присутствует только в пораженных вирусом клетках. Частично селективность фосфорилирования поддерживается у цитомегаловируса опосредованно через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Необходимость активации ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность. Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) завершается клеточными киназами.
Ацикловир трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и, будучи аналогом нуклеозида, встраивается в вирусную ДНК, что приводит к облигатному разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.
Резистентность к ацикловиру обычно обусловлена дефицитом тимидинкиназы, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. В редких случаях снижение чувствительности к ацикловиру обусловлено появлением штаммов вируса с нарушением структуры вирусной тимидинкиназы или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.
По результатам обширного исследования штаммов Herpes simplex и Varicella zoster, отобранных у пациентов, получавших терапию ацикловиром или применявших его в целях профилактики, установлено, что вирусы с пониженной чувствительностью к валацикловиру встречаются крайне редко, но могут быть обнаружены в редких случаях у пациентов с тяжелым нарушением иммунитета, например, реципиентов трансплантата костного мозга или органа, пациентов получающих химиотерапию по поводу злокачественных новообразований, и у ВИЧ-инфицированных.
Валацикловир способствует купированию болевого синдрома: уменьшает его продолжительность и сокращает процент больных с болями, вызванными опоясывающим герпесом, включая острую постгерпетическую невралгию.
Фармакокинетика
После приема внутрь валацикловир хорошо абсорбируется из ЖКТ, быстро и практически полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, вероятно, осуществляется ферментом печени валацикловиргидролазой.
При приеме валацикловира в дозе от 1 г биодоступность ацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи. Фармакокинетика валацикловира не является дозозависимой. Скорость и степень всасывания уменьшаются с увеличением дозы, приводя к менее пропорциональному увеличению C max в плазме крови по сравнению с терапевтическим диапазоном доз и снижению биодоступности при дозах выше 500 мг.
Таблица 1. Результаты оценки фармакокинетики ацикловира при приеме однократных доз валацикловира от 250 мг до 2 г у здоровых добровольцев с нормальной функцией печени
| Фармакокинетические параметры ацикловира | 250 мг (N=15) | 500 мг (N=15) | 1 г (N=15) | 2 г (N=8) | |
| C max | мкмоль/л | 9.78±1.71 | 15.0±4.23 | 23.1±8.53 | 36.9±6.36 |
| мкг/мл | 2.20±0.38 | 3.37±0.95 | 5.20±1.92 | 8.30±1.43 | |
| Т max | часы (ч) | 0.75 (0.75-1.5) | 1.0 (0.75-2.5) | 2.0 (0.75-3.0) | 2.0 (1.5-3.0) |
| AUC | ч×мкмоль/л | 24.4±3.65 | 49.3±7.77 | 83.9±20.1 | 131±28.3 |
| ч×мкг/мл | 5.50±0.82 | 11.1±1.75 | 18.9±4.51 | 29.5±6.36 | |
Значения С max и AUC отражают среднее стандартное отклонение.
Значения Т max отражают медианное значение и диапазон значений.
C max валацикловира в плазме составляет всего 4% от концентрации ацикловира, медиана времени ее достижения составляет от 30 до 100 мин после приема препарата. Через 3 ч после приема препарата концентрация валацикловира достигает уровня количественного определения или ниже.
Валацикловир и ацикловир имеют аналогичные фармакокинетические параметры после однократного и многократного приема. Herpes simplex и Varicella zoster значительно не изменяют фармакокинетику валацикловира и ацикловира после приема валацикловира внутрь.
Степень связывания ацикловира с белками плазмы очень низкая (15%). Степень проникновения в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) определяется как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови и составляет около 25% для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловира (8-OH-ACV); около 2.5% для метаболита 9-(карбоксиметокси)метилгуанина (CMMG).
После приема внутрь валацикловир превращается в ацикловир и L-валин посредством пресистемного метаболизма в кишечнике и/или печеночного метаболизма. Ацикловир превращается в малые метаболиты: CMMG под воздействием этилового спирта и альдегиддегидрогеназы; 8-OH-ACV под воздействием альдегидоксидазы. Примерно 88% общего совокупного воздействия на плазму крови приходится на ацикловир, 11% — CMMG и 1% — на 8-OH-ACV. Валацикловир и ацикловир не метаболизируются изоферментами системы цитохрома Р450.
У пациентов с нормальной функцией почек T 1/2 ацикловира после приема в разовой дозе и повторного применения составляет около 3 ч. Менее 1% принятой дозы валацикловира выводится почками в неизмененном виде. Валацикловир выводится из организма почками преимущественно в виде ацикловира (более 80% принятой дозы) и метаболита ацикловира — CMMG.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. Выведение ацикловира коррелирует с функцией почек, экспозиция ацикловира увеличивается с увеличением степени тяжести почечной недостаточности. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности средний Т 1/2 ацикловира после применения валацикловира составляет около 14 ч по сравнению с примерно 3 ч при нормальной функции почек.
Экспозиция ацикловира и его метаболитов CMMG и 8-OH-ACV в плазме крови и ЦСЖ оценивались в стабильном состоянии после многократного приема валацикловира у 6 пациентов с нормальной функцией почек (средний КК 111 мл/мин, диапазон 91-144 мл/мин), получавших 2 г каждые 6 ч, и у 3 пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (средний КК 26 мл/мин, диапазон 17-31 мл/мин), получавших 1.5 г каждые 12 ч. При тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с нормальной функцией почек в плазме крови, так же как и в ЦСЖ, концентрации ацикловира, CMMG и 8-OH-ACV были в 2, 4 и 5-6 раз выше соответственно. Не было различия в степени проникновения ацикловира в ЦСЖ (определялась как соотношение AUC в ЦСЖ к AUC в плазме крови), CMMG или 8-GH- ACV между двумя популяциями с тяжелой степенью почечной недостаточности и нормальной функцией почек.
Пациенты с нарушением функции печени. Фармакокинетические данные показывают, что у пациентов с печеночной недостаточностью снижается скорость превращения валацикловира в ацикловир, но не степень данного превращения. Т 1/2 ацикловира не зависит от функции печени.
Беременность. В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира на поздних сроках беременности установлено увеличение значения суточной AUC в стабильном состоянии при ежедневном приеме валацикловира в дозе 1 г/сут, которая примерно в 2 раза превышала AUC при приеме внутрь ацикловира в дозе 1.2 г/сут.
ВИЧ-инфекция. У пациентов с ВИЧ-инфекцией распределение и фармакокинетические характеристики ацикловира после перорального приема одной или нескольких доз 1 г или 2 г валацикловира остаются неизменными по сравнению со здоровым добровольцами.
Трансплантация органов. C max ацикловира у пациентов после трансплантации органов, получавших валацикловир в дозе 2 г 4 раза/сут, была сопоставима или выше C max , наблюдаемой у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу.
Установленные суточные значения AUC могут быть охарактеризованы как заметно более высокие.
Показания препарата Валвир
Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет
- лечение инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая впервые выявленный и рецидивирующий генитальный герпес (Herpes genitalis), а также лабиальный герпес (Herpes labialis);
- профилактика (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ, включая генитальный герпес, в т.ч. у взрослых с иммунодефицитом;
- профилактика инфекций, вызванных цитомегаловирусом (ЦМВ), и заболеваний после трансплантации паренхиматозных органов.
- лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster) и офтальмического опоясывающего герпеса.
Источник: www.vidal.ru